Abstract
外阴硬化性苔藓（VLS）是一种炎症性、非肿瘤性皮肤病，可影响所有年龄段个体，症状高峰常见于青春期和更年期。VLS的主要症状包括进行性外阴瘙痒和疼痛，后期可导致外阴瘢痕形成和性功能障碍，严重影响患者生活质量。当前，尽管有多种治疗方案，但治疗效果仍不尽人意。基于能量的物理疗法，如光动力疗法（PDT）、激光疗法和高强度聚焦超声（HIFU），在多项先驱性研究中显示出对VLS的积极治疗效果。本综述旨在概述这些物理疗法在VLS中的研究进展和潜在机制，同时比较相关治疗方法，以强调基于能量的物理疗法在此病症中的优势。
Introduction
硬化性苔藓（LS）是一种慢性炎症性皮肤病，主要影响生殖器和肛周区域。LS的主要症状包括瘙痒和疼痛，严重影响患者的生活质量。LS可发生于所有年龄组和男女两性，但在女性中的发病率高于男性。在女性患者中，青春期前和绝经后是两个发病高峰，患病率在0.1%至3%之间。
值得注意的是，VLS患者发生生殖器癌症的风险较无此病症的女性升高。研究表明，约5%的LS女性患者会进展为外阴鳞状细胞癌。除了常见的瘙痒症状，灼痛、刺痛和不适感尤其令VLS患者痛苦，特别是在性交过程中。VLS的慢性炎症被认为会导致进行性瘢痕形成，这是该疾病的一个核心特征，被认为源于异常的伤口愈合过程，尽管此机制尚未被最终证实。这种瘢痕形成可能导致耻骨结构的不可逆改变。癌症风险、疼痛症状和解剖学改变的结合，使得VLS成为一种严重影响患者身心健康的疾病。
越来越多的证据表明，VLS显著影响患者的幸福感和生活质量。烦人的症状、慢性病程、性功能障碍、因解剖改变导致的毁容、对治疗的部分和暂时反应以及进展为癌症的风险，是导致VLS负担的主要因素。尽管VLS对健康影响重大，但其确切发病机制尚不完全清楚，因此仍无法根治。
皮质类固醇是VLS的一线治疗，约70%的患者可实现症状完全缓解。然而，这意味着约30%的VLS患者对皮质类固醇治疗无反应。基于能量的物理疗法模式，如光疗、激光疗法和光动力疗法（PDT），在治疗VLS中的作用尤为值得关注，因为它们具有高疗效和良好的美容效果。本文将总结这三种基于能量的物理疗法方法的原理，并与其他治疗方案进行比较。
Mechanisms of various energy-based physical therapies
尽管VLS的确切病因尚不清楚，但现有证据表明，炎症和免疫失调、异常胶原合成以及氧化应激是VLS的主要病理机制。虽然雌激素状态，特别是低雌激素水平，被认为是可能加剧症状的潜在调节因素，但并非疾病过程的核心决定因素。Th1自身免疫反应的异常激活，加上VLS病变中Treg细胞功能下降导致的免疫耐受受损，可引发更强的自身免疫，导致VLS的慢性炎症状态。此外，VLS中的氧化应激会导致组织硬化和瘢痕形成，并可能导致微血管系统损伤和内皮细胞激活，从而进一步加剧VLS的组织损伤。此外，参与成纤维细胞功能和胶原代谢的信号通路的异常激活已被确定为VLS组织纤维化的重要因素。鉴于这些病理变化，PDT、点阵CO2激光和高强度聚焦超声（HIFU）等治疗方式可能通过改善慢性炎症状态、清除病变细胞和促进真皮重塑来有效治疗VLS。
Mechanisms of PDT for VLS
PDT是一种现代非侵入性治疗方式，已成功用于妇科和皮肤病的治疗。PDT从根本上需要三个不同的组成部分来诱导细胞毒性：光敏剂（PS）、适当波长的光和溶解在靶病变细胞中的氧气。这些组分参与光化学反应，产生细胞毒性反应性氧化物（ROS），导致病变细胞和组织的破坏。ROS的产生可分为I型和II型光动力反应。两种类型的初始阶段都涉及治疗过程中细胞内PS从单线态基态转换为激发三线态T1。这些反应随后通过电子转移或直接能量转移机制产生ROS。
ROS通过PDT在血管病变组织中产生光毒性效应主要有两种机制：细胞毒性和血管毒性。ROS对病变细胞的直接细胞毒性作用通过程序性（凋亡）和非程序性（坏死）途径发生。通常，高强度光诱导快速且广泛的细胞坏死，而低剂量光触发基因编码和能量依赖的凋亡。PDT的血管效应源于ROS诱导的血管内皮细胞损伤。血管壁的破坏中断了局部病变组织的血液供应，导致受累区域缺血性坏死。
除了对靶组织的光毒性作用外，PDT还能刺激多种炎症介质和免疫细胞，从而改善VLS相关的慢性炎症状态。ROS诱导的细胞死亡可引发特异性免疫反应，促进多种细胞因子的产生，如血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-2、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和环氧合酶-2。这种炎症介质的短暂上调是启动可控伤口愈合级联反应的关键部分。这种急性炎症阶段并非延续病理状态，而是用于清除受损组织并主动招募再生所需的细胞。成纤维细胞也会响应PDT分泌基质金属蛋白酶（MMPs）。这些细胞因子和MMPs在皮肤重塑中起着至关重要的作用。具体而言，TNF-α和IL-1β的协同作用有助于分解异常的细胞外基质，而VEGF驱动的血管生成改善了组织灌注和营养输送。这种可控的炎症、基质降解和随后的重建过程是缓解VLS症状（如瘙痒、疼痛和皮肤脆性）基础的纤维化和缺血的核心。此外，PDT通过促进胶原合成对皮肤产生间接作用，从而缓解呈现VLS病变的皮肤纤维化状况。PDT治疗后I型和III型胶原的增加增强了真皮重塑，从而增加了VLS病变皮肤中的胶原密度，并纠正了表皮角化过度。
适当波长的光对VLS病变组织也有治疗作用。5-氨基酮戊酸（5-ALA）是妇科和皮肤病最常用的光敏剂。5-ALA的吸收峰主要出现在500–635 nm范围内，使得红光成为VLS临床治疗最有效的光源。红光促进I型胶原的产生，改善VLS患者病变皮肤的质量。此外，红光能减少相关炎症因子的释放，增强白细胞的吞噬能力，对VLS病变具有抗炎和镇痛作用。
区分胶原的数量和质量至关重要。PDT后报告的胶原密度增加可能意味着真皮结构的定性改善。目标不是简单地增加更多胶原，而是通过分解病理结构并促进更健康、更具弹性的基质形成来诱导其重塑，从而缓解VLS的纤维化。
Mechanisms of laser therapy for VLS
激光器是一种外部能源刺激合适介质发射激光束的装置。激光器的三个基本组成部分包括可激发介质、配备反射镜来回反射光的谐振腔以及外部能源。点阵二氧化碳（FxCO2）激光被认为是皮肤病学的金标准，特别是对于血管病变。FxCO2激光可分为两种类型：剥脱性激光，可汽化表皮和乳头层，产生微热损伤区，消融浅层和深层组织；非剥脱性激光，形成凝固区同时保留表层表皮。
激光通过光热相互作用治疗VLS。色基是细胞内能吸收光的化学基团，在外部能源刺激下将光转化为热。这些含色基的细胞随后将热量传递给周围的病变组织，从而发挥治疗作用。激光以脉冲方式发射，以最小化组织过热损伤的风险。激光治疗的光热效应对VLS具有组织学和免疫学影响。在组织学上，这种效应的特点是形成新的血管和胶原，这归因于激光诱导的TNF-α、IL-1β、MMPs和其他细胞因子水平的增加。此外，激光治疗可以减少炎症细胞的浸润，降低促炎细胞因子的产生，从而改变VLS的局部免疫环境并影响阴道菌群。
Mechanisms of HIFU for VLS
HIFU是一种无针、非电离组织热消融技术。治疗性超声（US）强度属于高强度范围，通常在100至10,000 W/cm²或更高。发射的高强度US需要使用HIFU换能器将US束聚焦到一个焦点。当前的束聚焦技术包括几何聚焦、声透镜聚焦和电子聚焦，这些都能在HIFU治疗中有效实现局部US输送。HIFU利用US与病变组织之间的物理相互作用来发挥治疗作用，包括热加热、惯性空化和机械效应。当聚焦US被组织吸收时，它转化为热能，可在几秒钟内将局部组织温度迅速升高至60°C以上，导致组织蛋白凝固和随后的凝固性坏死。典型的热损伤呈椭圆形，范围从50到300 mm³。
导致组织损伤的第二个物理效应是惯性空化。当高强度声强下形成的气泡内部压力超过某个阈值时，会发生这种现象，导致气泡剧烈破裂，产生局部热量和强压力波。除了热加热和惯性空化，HIFU的机械效应包括辐射力引起的组织位移和辐射扭矩导致的细胞损伤。
HIFU不仅通过物理能量诱导组织坏死，还促进胶原合成、刺激细胞增殖和加速组织重建。相关研究表明，HIFU可以抑制患有慢性外阴单纯性苔藓的雌性Sprague-Dawley（SD）大鼠生殖器皮肤中Notch1和c-Fos蛋白的表达，同时促进TGF-β3的表达，从而减少浅层真皮中胶原纤维的密度并抑制胶原纤维化。此外，另一项研究表明，HIFU治疗后，外阴单纯性苔藓患者的外阴组织结构恢复正常色素沉着，真皮下层微血管、神经末梢和成纤维细胞数量增加。此外，HIFU还促进VLS病变中的蛋白质合成和血运重建，从而加速新组织的生成。
Physiotherapy based on energy for VLS
目前，VLS无法治愈，但已研究各种治疗方法以缓解症状和延缓疾病进展。这些治疗包括局部皮质类固醇（TCSs）、免疫抑制剂、脂肪移植和物理疗法，其中超强效TCSs被认为是VLS管理的金标准。此外，对于对保守治疗无反应或耐药的一些VLS患者，可考虑PDT、FxCO2激光疗法和HIFU。尽管这些基于能量的物理疗法未被高度推荐，但它们具有独特的特点。以下部分，我们将这些物理疗法与金标准治疗进行比较，以阐明其优势、局限性和特异性。
Characteristics of PDT for VLS
PDT可以缓解VLS患者的主观症状。多项研究证明了PDT在减轻VLS患者瘙痒方面的功效，治疗后通过水平视觉模拟评分（VAS）测量观察到显著降低。一项涉及20名参与者的随机对照试验比较了5-ALA-PDT与丙酸氯倍他索治疗VLS的效果。结果表明，PDT组的完全缓解率（14/20）是丙酸氯倍他索组（7/20）的两倍，VAS评分进一步表明PDT比丙酸氯倍他索更有效。VLS另一个令人痛苦的症状是性功能障碍，相关研究也表明PDT对患者的性功能有积极影响。值得注意的是，张等人进行了一项研究，考察PDT对十名VLS患者性功能的影响，报告称十分之九的患者对治疗结果表示高度满意，十分之一的患者表示满意。此外，一项涉及102名VLS患者的临床研究显示，PDT治疗显著缓解了临床症状，改善率约为87.25%。
PDT治疗后客观体征的显著改善已被记录。值得注意的是，Osiecka等人报告PDT治疗促进了浅表糜烂组织的愈合。此外，李等人观察到PDT治疗后，白斑、红斑、角化过度、紫癜性病变和瘙痒相关脱屑等体征的客观总分显著降低。一项涉及42名VLS患者的回顾性研究评估了PDT治疗的效果，显示经过1年的ALA-PDT治疗，临床有效率为64.29%（27/42）。此外，ALA-PDT被证明能显著增强皮肤弹性、改善肤色并减小病变面积。
选择性是PDT的一个值得注意的特性，因为光细胞毒性反应主要发生在病理组织中。这种高但非绝对的选择性可归因于两个主要因素：PS在病变细胞中的优先积累，以及PDT过程中产生的ROS会损伤血管内皮细胞，从而加速病变组织的消亡；另一个因素是PDT产生的ROS会损伤血管内皮细胞。VLS的病变区域通常处于长期的慢性炎症状态。研究表明，炎症微环境可以促进PS在这些炎症区域的保留或浓缩。需要澄清的是，虽然PDT对病变组织表现出优先作用，但治疗区域暴露的健康细胞也会受到影响，这导致了其副作用。
安全性是PDT治疗VLS的一个显著优势。作为VLS治疗最常用的PS，5-ALA在体内降解速度快，在完成治疗作用后迅速代谢。此外，5-ALA通常表现出较浅的穿透深度和对深层组织的低毒性。PDT是一种非侵入性治疗，与手术选项相比，患者接受度更高。然而，用于VLS治疗的高效皮质类固醇的全身副作用可能包括体重增加、高血糖和骨质疏松。PDT的其他优点包括治疗时间短、成本低、患者耐受性好以及能够同时处理多个病变。此外，一项调查PDT对妊娠和分娩影响的研究表明，PDT治疗未对受试者的生育能力产生不利影响。因此，PDT似乎是有生育考虑患者的合适选择；然而，需要进一步的权威临床研究来验证这一结论。
PDT在VLS治疗中还具有美容和年轻化益处。多项研究表明，PDT可以改善细纹、斑点状色素沉着、触觉粗糙和蜡样外观。Maździarz等人进行了一项涉及102名VLS患者的研究，显示PDT不会导致瘢痕形成，并产生了良好的美容效果。重要的是，PDT是一种可以处理癌前病变和恶性肿瘤的治疗方法，降低癌变风险是VLS治疗的一个重要目标，因此PDT符合这一期望。
与所有治疗方式一样，PDT有一定的局限性。虽然几乎所有研究都报告了与PDT相关的不良反应，但总体而言治疗的耐受性良好，因为不良反应通常轻微，且没有研究因并发症而中止治疗。在这些不良反应中，治疗期间或治疗后的疼痛是最常报告的问题。Vano-Galvan研究指出患者在PDT期间经历了显著的疼痛强度，这导致他们的治疗计划终止。此外，PDT仅在照射部位有效，因此不适合病变皮肤区域广泛的情况。然而，静脉注射PS经常用于肿瘤和其他皮肤病的治疗，如鲜红斑痣。在血管病变广泛或特别严重的情况下，探索系统性PDT作为VLS的治疗方案是未来研究的一个有前景的方向。
Characteristics of laser therapy for VLS
CO2激光自1984年起用于LS的治疗，美国食品药品监督管理局于1997年批准激光用于妇科应用，用于软体组织的切开、切除、消融、汽化和凝固。尽管激光治疗VLS的疗效已被认可多年，并且近年来众多研究调查了点阵CO2激光的有效性，但仍缺乏足够的证据有力支持将CO2激光用于VLS治疗。
多项研究表明激光治疗可改善VLS症状。Mortensen等人总结了263名接受外阴激光治疗（包括九种CO2激光、一种Er:YAG激光和一种Nd:YAG激光）患者的数据。其中，三项随机对照试验（最长随访6个月）和总共八项试验显示VLS症状显著改善，未报告严重不良事件。2022年，Krause等人进行了一项涉及63名VLS患者的随机对照试验，使用低剂量CO2激光作为安慰剂，发现即使低能量密度激光也能改善LS症状，且研究期间未发生严重不良事件。此外，另一项研究报告了CO2激光治疗后VLS的组织学阳性变化，H&E染色显示硬化、肿胀和毛细血管扩张改善，以及炎症浸润的硬化区域减少。
CO2激光疗法可被视为皮质类固醇治疗的一个可行替代方案，大量研究表明，对于对局部糖皮质激素无反应或希望减少长期糖皮质激素使用的患者来说，这是一个有前景的选择。在一项研究中，40名VLS患者被按1:1比例随机分配到激光治疗组或接受局部糖皮质激素的对照组。结果表明，激光组的LS症状（如灼烧感、瘙痒、疼痛和性交困难）以及总体患者满意度均显著优于局部激素组。此外，另一项针对TCS治疗无效的VLS患者的研究发现，点阵CO2激光治疗可显著改善症状，且无严重不良反应，从而支持将激光疗法作为长期使用超强效TCSs无效的VLS患者的有效治疗。此外，其他几项研究也证实了这些发现。
除了激光治疗对VLS患者增强的治疗效果外，还有其他几个优点。FxCO2的附带损伤极小，目标区域外的组织通常不受影响。此外，FxCO2操作方便快捷，通常只需5-10分钟即可完成，1-4次治疗后即可获得良好效果。此外，相关研究表明，FxCO2可以刺激阴道上皮释放糖原和酸性粘蛋白，从而恢复阴道黏膜pH值，维持阴道健康，有效预防感染。
尽管大量研究显示FxCO2治疗VLS前景广阔，并且一些研究建议FxCO2可作为类固醇的替代品来管理此病，但仍缺乏足够的证据主张将激光作为一线治疗选择。迫切需要更大规模、更长持续时间、更高质量的随机对照试验，以及改进治疗方案的标准化。只有这样，激光才能被考虑用于VLS的常规治疗。目前，全球有几项关于FxCO2的随机试验正在进行中。值得注意的是，美国正在进行一项名为“点阵CO2激光联合或不联合氯倍他索治疗VLS（VULVIE）”的试验，这可能为激光在某些患者中作为一线疗法的潜力提供见解。此外，迫切需要更多长期监测激光治疗效果的研究来确定这种治疗方式的安全性和有效性。Viereck等人也提出了一项比较激光与局部类固醇治疗VLS的随机试验，随访期为2年。
Characteristics of HIFU for VLS
与PDT和激光疗法一样，HIFU代表一种非侵入性物理疗法。目前，与其他两种物理疗法相比，关于HIFU应用于外阴营养不良治疗的研究有限，并且明显缺乏调查HIFU治疗VLS疗效的大规模临床试验。尽管如此，HIFU的安全性、简单性和靶向性特点表明其处理外阴皮肤病变的潜力。
目前，几项研究已证明HIFU在治疗和管理成人外阴皮肤疾病方面的安全性和有效性。一项研究涉及950名经病理证实为非肿瘤性外阴上皮病变（包括VLS）且具有完整随访数据的患者，表明HIFU能有效缓解外阴疾病的症状和体征，治疗期间或治疗后均未报告严重并发症。另一项回顾性研究分析了84名VLS患者的临床数据，比较了不同焦距深度的高强度聚焦超声的疗效和安全性。研究结果显示，常规深度（4.0 mm）和低深度（2.5 mm）的HIFU治疗均能有效改善VLS患者的症状和体征；然而，低治疗深度导致更低的复发率、更短的治疗时间和更少的治疗能量。除了成人外阴皮肤疾病，HIFU在治疗儿童和青少年VLS方面也显示出有效性。一项回顾性研究评估了高保真超声治疗儿童和青少年VLS的疗效和安全性。一项评估HIFU对年轻患者VLS疗效和安全性的回顾性研究报告称，该治疗有效缓解了症状并改善了生殖器体征，治愈率为42.2%，有效率为56.1%，复发率低至9.4%。需要注意的是，儿童和青少年的外阴区域尚未完全发育，皮肤相对脆弱。因此，HIFU过高的输出功率可能因高强度超声导致皮肤烧伤和更严重的凝固性坏死。
除了缺乏大规模研究为HIFU治疗VLS的疗效提供有力证据这一限制外，相关研究表明多种因素影响HIFU在此背景下的有效性。一项研究证明，HIFU治疗外阴非肿瘤性表皮疾病的成功与年龄、病变大小和病理类型相关。此外，治疗后的复发率可能与疾病持续时间及其病理亚型有关。具体而言，与患有LS和较大病变的老年患者相比，HIFU治疗似乎对患有鳞状上皮增生和较小病变的年轻患者更有效。此外，病程长或LS患者的复发率显著高于病程短或鳞状上皮增生患者。
The development of energy-based physiotherapy for VLS
当前研究表明，PDT、激光治疗和HIFU在缓解症状和体征、确保安全、提高患者满意度和最小化不良反应方面显示出积极效果。在解释这些发现，特别是高患者满意度时，必须承认显著的安慰剂效应的可能性。这是外阴疾病试验中的一个关键考虑因素，因为主观症状感知极易受社会心理影响。因此，人们探索了治疗VLS的各种联合策略以及从个体技术发展出的新治疗模式。这些策略包括激光辅助激素治疗、与PDT相关的组合以及创新疗法。
Laser-assisted corticosteroid therapy for VLS
尽管TCSs是VLS的一线治疗，但这种单一疗法可能导致部分患者症状缓解不充分或反复发作。近年来，研究人员开始探索将点阵CO2激光疗法与皮质类固醇结合以提高疗效的潜力。FxCO2可以改善基础皮肤状况，从而使后续的类固醇治疗更有效。一些研究报告称，激光治疗后症状显著改善，随后增加了激素治疗的有效性。一项研究使用Likert量表评估接受FxCO2激光作为维持疗法联合TCSs和任何外源性激素的VLS患者临床症状的存在及其对生活质量的影响。此外，采用女性性功能指数评估FxCO2治疗前后性功能的变化。结果表明，点阵CO2激光治疗改善了对TCS治疗无反应的VLS患者的主要临床体征和结构变化。除了报道的FxCO2激光增强皮质类固醇疗效的能力外，其他研究证明Nd:YAG/Er:YAG双激光也可以作为皮质类固醇的辅助治疗方式。这项前瞻性、随机、活性药物对照的
