血浆纤维蛋白原通过炎症性肿瘤微环境预测食管癌免疫检查点抑制剂疗效

本研究通过多中心回顾性分析，揭示了血浆纤维蛋白原(FNG)水平在食管鳞癌(ESCC)免疫治疗中的重要预测价值。研究发现，高FNG水平与较差的免疫检查点抑制剂(ICI)疗效和生存预后显著相关，且与肿瘤相关中性粒细胞(TAN)浸润增加密切相关。RNA测序显示高FNG肿瘤中中性粒细胞活化和外渗通路显著富集。值得注意的是，在一线治疗中，高FNG患者更适合化疗-免疫联合治疗(chemo-ICI)，而低FNG患者可能从双免疫治疗(dual-ICI)中获益更多。研究首次证实FNG可作为指导ESCC免疫治疗策略选择的实用生物标志物。

研究背景

食管鳞状细胞癌(ESCC)是全球癌症相关死亡的第七大原因，其特点是即使在疾病初期也容易诱导淋巴结转移。尽管多学科治疗策略不断发展，但准确评估复发风险和识别高危患者的补充治疗模式仍是重大临床挑战。血浆纤维蛋白原(FNG)作为一种易于测量且准确性高的预后标志物，在多种恶性肿瘤中显示出临床意义。

研究方法

本研究为多中心回顾性分析，纳入167例接受ICI治疗的不可切除晚期或复发性胸段ESCC患者。通过免疫组化检测CD11b和CD66b标记的肿瘤相关中性粒细胞(TAN)，使用肿瘤比例评分(TPS)评估PD-L1表达。同时进行全外显子和RNA测序分析基因组和转录组特征。

FNG对ICI疗效和预后的影响

研究显示，高FNG水平(>390 mg/dL)与较低的ICI缓解率和较短的总体生存期(OS)显著相关。低FNG组3年OS为36.9%，而高FNG组仅为15.5%。多变量分析证实高FNG是独立的预后因素(HR=2.381)。高FNG组的最佳总体缓解率也显著低于低FNG组(19.0% vs 37.3%)。

化疗-免疫与双免疫治疗的疗效比较

在一线治疗中，治疗选择显示出明显的FNG水平依赖性。高FNG患者中，化疗-免疫治疗(chemo-ICI)的2年OS显著优于双免疫治疗(dual-ICI)(50.7% vs 25.4%)，缓解率也更高(50.0% vs 10.0%)。相反，在低FNG患者中，双免疫治疗显示出更好的生存趋势(2年OS:77.1% vs 33.3%)。

肿瘤相关中性粒细胞与FNG的关系

免疫组化分析发现，高FNG肿瘤中CD11b和CD66b阳性的中性粒细胞浸润显著增加。RNA测序进一步证实，高FNG肿瘤中中性粒细胞活化和外渗通路显著富集，单样本基因集富集分析(ssGSEA)显示中性粒细胞相关基因签名明显上调。

PD-L1表达与基因组特征

约30%的标本为PD-L1高表达(TPS≥1%)，但PD-L1表达与FNG水平或中性粒细胞浸润无显著相关性。全外显子测序分析显示，高FNG和低FNG组在关键驱动基因(TP53、CCND1、NOTCH1等)突变频率和拷贝数变异(CNAs)方面无显著差异，表明FNG水平不反映肿瘤的基因组改变。

讨论与意义

本研究首次在大规模多中心队列中验证了血浆FNG水平对ICI疗效的预测价值，并揭示了其与肿瘤微环境中中性粒细胞浸润的强相关性。高FNG水平可能反映了免疫抑制性的炎症微环境，在这种环境下，单纯的免疫检查点抑制剂效果有限，需要联合化疗药物。研究结果为ESCC患者的一线免疫治疗选择提供了重要的生物标志物指导。

研究局限性

研究的回顾性设计可能存在选择偏倚，一线ICI联合治疗方案的样本量有限，且缺乏治疗后FNG水平的动态监测数据。这些发现需要通过更大规模的前瞻性研究进一步验证。

结论

血浆FNG水平是ESCC患者ICI疗效的重要预测指标，可作为指导一线免疫联合治疗选择的实用生物标志物。FNG与肿瘤微环境中中性粒细胞浸润的强相关性，表明其在反映肿瘤免疫微环境状态方面具有重要价值。