共晶体是一种由两种或多种分子以特定化学计量比组成的晶体固体，通过氢键等非共价作用稳定。这种策略在药物开发中具有变革性意义[[1], [2], [3]]。对于那些在生物制药分类系统（BCS）中属于II类或IV类的水溶性较差的活性药物成分（APIs），共结晶特别有效[[4,5]]。通过将API与互补的共形剂配对以调节晶体结构，可以显著改善溶解度、溶解速率、机械性能和生物利用度，这些都是有效药物制剂的关键因素[[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]]。例如，卡马西平与磺胺醋酰和水的共晶体在pH 3.6缓冲液中的溶解度提高了11倍；而奥沙普嗪与米诺地尔和2-氨基-4,6-二甲基嘧啶的共晶体在水中的溶解度分别提高了4.4倍和9.7倍[[13,14]]。共晶体设计的一个关键方面是多晶性，即同一共晶体系统可以存在多种具有不同分子排列和物理化学性质的晶体形式[[15], [16], [17], [18]]。多晶共晶体通过利用分子间相互作用和晶格能量的变化，为精细调节溶解度、稳定性和溶解曲线提供了独特的机会[[19], [20], [21]]。例如，咖啡因与邻氨基苯甲酸的多晶共晶体由于氢键网络的不同，表现出不同的溶解特性，从而实现了定制的药物效果[[22]]。然而，对于许多API来说，共晶体中的多晶性研究仍然不足，这限制了其在不同生理条件下的治疗效果优化。
阿司匹林酸（ACE）是一种BCS II类的非甾体抗炎药（NSAID），广泛用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎[[23,24]]，但其水溶性较差（25°C时为20 μg/mL），这限制了其溶解速率和生物利用度[[25]]。这一限制给开发具有快速疗效的口服制剂带来了挑战，尤其是对于慢性炎症性疾病。虽然已经探索了固体分散体[[26]]、 conjugates[[27]]和纳米颗粒[[28,29]]等策略来提高ACE的溶解度，但这些方法通常存在可扩展性或稳定性方面的问题。共结晶提供了一种有前景的替代方案，先前的研究已经证明它可以改善溶解度[[30,31]]。例如，阿司匹林酸与水杨酸和苯甲酸的共晶体在水中的溶解度提高了4倍以上；而阿司匹林酸与脲的共晶体在pH 1.2缓冲液中的溶解度提高了3.7倍[[32]]。此外，通过与带电共形剂通过离子键形成的阿司匹林酸盐也显示出更大的溶解度提升[[33]]。然而，共晶体和盐类通常都表现出pH依赖性的溶解行为，且缺乏多晶共晶体的研究限制了其在不同生理环境下的性能一致性。
为了解决这些问题，本研究致力于开发新型的多晶共晶体，以实现更宽pH范围内的优异溶解度和溶解曲线。筛选了14种含有羟基或酰胺官能团的有机分子（表S1），这些分子能够与阿司匹林酸的羧酸和酰胺基团形成稳定的氢键，作为共形剂来优化晶体结构[[34,35]]。合成了三种新型共晶体：两种与异烟酰胺形成的多晶形式（ACE-ISO I和ACE-ISO II），以及一种与乙苯酰胺形成的多晶形式（ACE-ETH）。尽管由于ACE-ISO II的稳定性有限，在放大生产方面存在挑战，但这些多晶共晶体通过定制的分子间相互作用，在多种生理pH条件下改善了溶解度和溶解曲线。这项工作为优化阿司匹林酸制剂奠定了基础，并为其他水溶性较差的BCS II类药物的多晶共晶体设计提供了框架。
