精神分裂症是一种影响全球约2000万人的神经精神疾病，已被列为导致全球残疾的十大因素之一（Anwar等人，2025年；Charlson等人，2018年）。针对多巴胺系统的抗精神病药物是主要的治疗方法，但它们与不良反应和疗效不足有关（Huhn等人，2019年）。此外，现有药物对不同受体的亲和力差异较大，导致疗效和安全性特征各不相同（Citrome，2013年）。传统的抗精神病药物对阴性症状和认知症状作用有限，主要用于治疗阳性症状（Keepers等人，2020年）。当前抗精神病治疗面临的这些挑战凸显了迫切需要新的治疗方法，这需要更深入地了解精神分裂症的基本病理生理机制。
过去二十年的精神分裂症研究转向了谷氨酸能功能障碍的靶点，特别是N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）功能低下的理论，这一理论得到了氯胺酮诱导的症状模型和基于质子磁共振波谱的神经影像学研究的支持（Fadgyas-Stanculete & Capatina，2025年；Krystal等人，1994年；Merritt, Egerton, Kempton, Taylor, & McGuire，2016年）。代谢型谷氨酸受体（mGluRs）的发现为谷氨酸调节开辟了新的途径，因为直接靶向NMDAR具有挑战性，因为NMDAR的激活或阻断可能导致功能严重紊乱（Witkin, Pandey, & Smith，2022年）。Pomaglumetad methionil（POMA，LY2140023一水合物）是mGlu2/3受体激动剂LY404039的前体药物，是最早在精神分裂症研究中探索的mGluR调节剂之一（Kinon & Gomez，2013年；Mezler, Geneste, Gault, & Marek，2010年）。Mosolov等人在初步临床试验中发现POMA显著改善了症状严重程度，而Adams等人报告其与第二代抗精神病药（SGAs）相比也有显著改善（Adams等人，2013年；Mosolov等人，2010年；Patil等人，2007年）。然而，后续试验未能证明POMA优于安慰剂或SGAs，该化合物的进一步开发于2012年终止。同样，关于AZD8529（一种mGluR2受体的阳性变构调节剂PAM）的概念验证研究也未能证明其抗精神病特性（Litman等人，2016年）。导致这些不确定结果的最可能因素是剂量不足和目标受体结合的生物标志物不足（Javitt等人，2018年）。许多科学和临床进展，特别是在精神分裂症及相关神经精神疾病的机制验证研究中，重新激发了对POMA的兴趣。Kantrowitz等人对健康志愿者进行的一项研究通过静息BOLD fMRI反应评估了POMA和TS-134对氯胺酮诱导症状的影响（称为pharmacoBOLD）（Kantrowitz等人，2020年）。较高剂量的POMA显著降低了简明精神病评定量表（BPRS）总分，但未影响背侧前扣带回（dACC）的BOLD反应，这表明临床效果和神经生理效果之间存在差异。另一方面，TS134（20毫克/天）显著降低了dACC的pharmacoBOLD信号和氯胺酮诱导的阳性症状，表明它可能是一种有前景的治疗手段（Kantrowitz等人，2020年）。因此，在将POMA标记为失败分子之前，适当优化剂量并更好地表征相关分子靶点的谷氨酸能神经传递的药理学特性是必要的。
对POMA和AZD8529的临床数据进行全面分析是必要的，因为它们的单独试验结果各不相同，且常常相互矛盾或不确定。在开发阶段进行的各种随机对照试验为这些分子的安全性和有效性提供了有价值的证据。Aboushawareb等人对四项试验进行了荟萃分析，以评估pomaglumetad methionil在治疗精神分裂症中的效果，并得出结论认为它在治疗精神分裂症方面没有一致的疗效（Aboushawareb等人，2025年）。然而，其他代谢型谷氨酸调节剂（AZD8529）未被纳入分析，也不是所有包含pomaglumetad的试验都被考虑在内。这项荟萃分析旨在汇总所有已发表的临床试验的证据，以确定是否能在各项研究中找到一致的治疗信号。此外，未来对谷氨酸能调节剂的研究可以从了解其疗效受限的原因中受益，无论是与可修改的因素有关还是其他原因。同样，安全性评估也有助于指导类似药物的未来开发或潜在的重新用途。
