药物递送系统优化的挑战
药物递送系统的发现和开发是一个极其复杂且耗时的过程。无论是长效注射系统、用于核酸递送的纳米颗粒还是口服片剂，这些系统的设计都需要针对多个目标特性，仔细优化多个相互依赖的因素。药物的物理化学性质、所用辅料的组合和用量、生产工艺参数以及系统的生物学性能都是相互关联的考虑因素。随着递送系统日益复杂和多元化，确定最佳处方或设计参数以实现控释、提高生物利用度、增强靶向性或改善患者预后等预期目标的挑战也随之加剧。
药物递送系统的优化历史上主要使用经验性策略，如单因素实验、基于科学直觉的试错法或统计设计的实验（如实验设计优化）。虽然这些方法极具价值，但当系统中的关系呈现非线性，且系统的维度增加导致潜在组合数量远超实验可行性时，这些方法就变得低效。此外，生物学往往不可预测，涌现行为常见，这限制了纯机理模型在制剂设计中的应用。这在药物开发过程中造成了关键瓶颈，尤其对于脂质纳米粒、刺激响应系统和混合生物材料等复杂模式而言。此外，随着新开发药物的物理化学复杂性不断增加，对一个新型挑战性原料药的处方优化可能需要数月甚至数年时间。
人工智能与机器学习的基础
近年来，人工智能和机器学习已成为生物医学研究所有领域的变革性工具。ML算法的核心是从数据中学习模式以进行预测或指导决策，通常应用于其完整机理理解不完整、不确定或难以用数学模型明确编码的场景。在实践中，当ML模型与机理洞察互补而非替代时最为强大——即用数据驱动的模式识别来增强物理、化学和生物学的理解。
在药物递送的背景下，AI/ML提供了几项关键能力。可以训练预测模型，根据输入变量（如化学成分、成分比例或工艺参数）来估算制剂特性（例如，粒径、释放速率、包封效率）。这些预测模型（通常称为“替代模型”）随后可用于高效探索巨大的处方空间——无需测试每个选项即可预测并识别有前景的候选物。当这些模型与贝叶斯优化或主动学习等方法结合时，可利用这些替代模型来优先安排下一步要进行的实验，从而实现循环、自我改进的实验工作流程。这有潜力显著减少药物递送系统开发的时间、成本和物料负担。
机器学习引导的优化工作流程
机器学习在药物递送中的真正价值不仅在于预测制剂结果，更在于利用这些预测来系统地指导优化。ML引导的优化工作流程的核心是替代建模、贝叶斯优化和主动学习。
替代模型提供了机器学习引导优化工作流程的预测基础。它们作为实验室的计算替身，从可用数据中学习处方输入（例如，辅料组成、工艺条件或材料属性）与实验测量输出（例如，溶解度、稳定性、释放动力学或生物利用度）之间的映射关系。一旦训练完成，替代模型能够以相对于实验室实验可忽略的计算成本，快速对大量候选处方进行计算机模拟评估。许多常用的替代模型（如高斯过程、集成树方法）可以返回预测的不确定性估计，这对于数据高效的优化至关重要。
贝叶斯优化是一种顺序的、模型引导的实验设计方法，它平衡了探索设计空间中不确定区域的需要与利用已知高性能候选物的目标。其核心是一个由三个步骤组成的循环：1. 将替代模型拟合到可用数据；2. 使用“采集函数”识别下一个要评估的点——平衡预测性能与不确定性；3. 进行实验以揭示所选样本的真实值，将新数据添加到数据集中，并更新模型。采集函数（如期望改进EI、改进概率PI、上置信界UCB）决定了下一个采样点，通过量化评估设计空间中某一点的价值来实现探索与开发的平衡。
对于涉及多个竞争目标的现实问题，多目标贝叶斯优化（MOBO）框架变得至关重要。MOBO旨在识别帕累托最优解——即无法在不损害其他目标的情况下改进任一目标的样本集合。方法包括将多目标标量化为单一分数进行优化，或使用基于帕累托的采集函数（如期望超体积改进EHVI）来明确寻找帕累托前沿。这使决策者能够获得涵盖不同性能平衡的候选方案组合。
主动学习提供了一个总体框架，通过该框架，机器学习模型以数据高效的方式指导实验优化。它在一个闭环中运行：模型在可用实验数据上训练，用于识别信息量最大的下一个实验，并在获得新测量结果时更新。查询策略（如不确定性采样、查询委员会、多样性采样）用于选择新样本。主动学习特别适合于实验成本高、处方空间大且先验知识通常不完整的药物递送优化问题。
在不同药物递送模式中的应用
人工智能和机器学习驱动的优化正被应用于各种药物递送模式。
对于小分子制剂，如固体口服剂型，ML已用于预测崩解时间等关键属性。贝叶斯优化也直接应用于设计，例如，在少量实验内优化口崩片的崩解时间和拉伸强度。
在基于纳米颗粒的制剂中，如脂质纳米粒（LNP），优化涉及大量可调组分（离子化脂质、辅助脂质、胆固醇、PEG化脂质）和工艺参数。ML模型已用于预测LNP的活性和细胞毒性。贝叶斯优化已被用于设计LNP，例如提高对血单核细胞的递送效率。AGILE等数字平台利用深度学习加速新脂质化学的发现。
对于生物制剂配方，如单克隆抗体，机器学习模型已用于预测聚集倾向、粘度和热稳定性。贝叶斯优化框架已成功用于在少量实验内最大化蛋白质变体的热稳定性，或优化缓冲液条件和辅料。
对于长效注射剂（LAI），机器学习已被用于预测微球的体外释放曲线。虽然将ML整合到主动优化框架中仍然有限，但其在平衡释放动力学、稳定性、可制造性和患者可用性方面的潜力巨大。
与实验平台集成：自驱动实验室
自驱动实验室（SDL）代表了上述优化框架与实验室自动化的自然融合。在SDL中，机器学习模型通过选择下一个实验、触发机器人执行、分析结果和更新优化策略来主动控制实验工作流程。这将实验室转变为闭环设计系统。SDL的复杂性各不相同，从完全自主的系统到“人在回路”的混合系统。
例如，用于mRNA递送的LNP的“LUMI-Lab”系统，使用机器人合成离子化脂质，将其配制成LNP，进行细胞检测，并将终点测量结果反馈给模型以指导下一轮实验。其他例子包括用于优化难溶性API的溶解度的自动化配方系统，以及用于绘制制剂相图的“自主配方实验室”（AFL）。
未来展望
将人工智能和机器学习融入药物递送优化不再是一种理论练习，它正在积极重塑制剂科学的实践方式。为了充分发挥这些方法的潜力，需要在技术、方法和文化方面取得多项关键进展。
未来的机遇包括进一步发展自驱动实验室，以创建闭环优化系统。需要多目标和约束感知的优化框架来处理复杂的权衡并纳入监管限制等约束。通过开放数据标准、社区维护的基准和协作平台解决高质量、标准化数据集稀缺的问题至关重要。混合建模和物理信息建模将数据驱动模型与物理或机械知识相结合，有望改善泛化能力。最后，为了在监管、临床或工业环境中被采纳，模型必须是可信和可解释的。需要优先考虑不确定性量化、可解释性工具和用户友好的可视化。
总之，人工智能和机器学习正在开启制剂科学的新时代——一个由智能探索、适应性实验和数据驱动洞察力定义的时代。通过机器人技术、预测建模和优化算法的融合，我们正接近一个未来，即制剂设计可以由学习、适应和改进的模型迭代地指导。
