爱泼斯坦-巴尔病毒相关性胃癌：一项临床病理学研究，揭示其独特的网状组织学特征

EBV阳性胃癌（EBV-GC）的病理特征研究显示，89%的病例存在独特的视网膜样模式，且与明显肿瘤内淋巴细胞浸润相关。患者多为男性（85%）、Hispanic或黑人（77%），平均年龄61.5岁，69%病变位于胃近端。建议对具有视网膜样模式或其他明显淋巴细胞浸润的胃癌病例进行EBV检测，以筛选免疫治疗适应症患者。

朱莉娅·加拉尔多（Julia Gallardo）|埃姆拉·古穆斯戈兹（Emrah Gumusgoz）|詹姆斯·米切尔（James Mitchell）|桑特里娅·哈默（Suntrea Hammer）|池志凯（Zhikai Chi）|普尔瓦·戈帕尔（Purva Gopal）|迪普蒂·M·卡拉姆昌达尼（Dipti M. Karamchandani）

德克萨斯大学西南医学中心病理学系，德克萨斯州达拉斯

摘要

现有数据将“经典”Epstein-Barr病毒（EBV）阳性的胃癌（GC）在组织学上描述为具有淋巴样间质的GC（或类似淋巴上皮瘤或髓样GC），其特征是恶性细胞形成片状或合胞体结构，并伴有显著的肿瘤内淋巴细胞。鉴于EBV阳性GC常伴有程序性死亡配体1（PD-L1）基因扩增，以及该类型肿瘤对免疫疗法的明显反应，这一诊断具有临床意义。然而，关于EBV阳性GC的特征性组织学表现的已发表文献相对较少。我们分析了13名患者的19份EBV阳性GC标本（11份活检样本和8份切除样本），发现19份标本中有17份（89%）呈现出独特的网状组织学特征：其中26%的标本仅表现为这种网状结构，63%的标本同时具有其他组织学特征。大多数患者为男性（85%），平均年龄为61.5岁，主要为西班牙裔或黑人（77%），且肿瘤多位于胃近端（69%）。所有患者的标本均伴有明显的肿瘤内炎症（淋巴细胞型：7例；混合型：6例）。尽管类似网状结构的特征曾被认为与早期EBV阳性GC相关，但我们的研究显示这种网状结构更为常见，甚至出现在晚期病理阶段。我们建议对所有具有这种独特组织学特征的胃癌以及其他伴有显著肿瘤内炎症（包括混合型炎症）的肿瘤进行EBV检测，以筛查可能适合接受免疫疗法的患者，从而为这些患者带来重要的治疗机会。

引言

胃癌（GC）是全球第五大常见癌症，也是癌症死亡的第四大原因，总体5年生存率低于30%。1, 2, 3 这种多因素疾病的发病机制涉及多种环境和遗传因素，包括幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）和Epstein-Barr病毒（EBV）等病原体、饮食因素以及吸烟等。（4）EBV，也称为人类疱疹病毒4型，是一种双链脱氧核糖核酸（DNA）病毒，因其与多种癌症（包括胃癌）的关联而被归类为1类致癌物。（5）癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas, TCGA）研究网络将胃癌分为四种分子亚型：EBV阳性肿瘤、微卫星不稳定肿瘤（MSI）、基因组稳定肿瘤和染色体不稳定肿瘤。（6, 7）EBV阳性GC占所有胃癌的约9%，这一诊断具有临床意义，因为它常伴有PD-L1基因扩增，并且对免疫检查点抑制剂治疗有响应。（8, 9）一些研究表明这种亚型的预后较好，但这一观点仍有争议。（10, 11, 12）鉴于这些重要的临床和治疗相关意义，病理学家必须能够准确识别这种亚型，尤其是在许多机构缺乏进行分子检测资源的情况下。然而，关于EBV阳性GC的特征性组织学表现的已发表文献仍然有限。现有文献主要将EBV阳性GC描述为具有淋巴样间质的GC，其特征是恶性细胞形成片状或合胞体结构，细胞质边界不明显，并伴有显著的肿瘤内淋巴细胞。（4, 13）世界卫生组织（WHO）的消化系统肿瘤蓝皮书将这种组织学亚型称为类似淋巴上皮瘤的胃癌或髓样胃癌，其EBV感染率在22.5%到100%之间。（4, 12, 14）这类肿瘤包含EBV编码的RNA或存在错配修复缺陷，并可根据TCGA提出的分子分类进一步分类。（4, 12）这种经典的组织学亚型是大多数病理学家所熟悉的，也是常规临床实践中进行EBV检测的依据。然而，在我们的临床实践中，我们发现另一种独特但较少被关注的EBV阳性GC组织学特征。本研究旨在探讨我们病例中的临床病理学特征，特别是这些独特的组织学表现，以便为临床病理学家提供更全面的EBV阳性GC形态学描述。

材料与方法

本研究获得了德克萨斯大学西南医学中心机构审查委员会（Protocol No. STU-082015-016）的批准。通过回顾性病理数据库检索了2017至2025年间被诊断为EBV阳性GC的胃癌病例，共收集并分析了13名患者的19份胃癌标本（11份活检样本和8份切除样本）。临床资料、影像学及内镜/手术记录均来自电子病历。

临床与大体特征

大多数患者为男性（13例中的11例，85%），主要为西班牙裔（13例中的6例，46%）或黑人（13例中的4例，31%），平均年龄为61.5岁（范围：49-76岁）。9例（69%）肿瘤位于胃近端，包括贲门、胃体和胃底；3例（23%）肿瘤位于胃远端；1例（8%）肿瘤弥漫性累及整个胃部。大体观察显示，10例（77%）表现为溃疡性病变（根据Bormann分类为2型或3型）。

讨论

EBV阳性GC是一种与EBV感染相关的罕见胃癌亚型，具有独特的临床病理学和分子特征。（17）这类肿瘤具有促炎微环境，表现为活跃的免疫浸润，EBV阳性是靶向免疫疗法的可靠生物标志物。（5, 18, 19）这类肿瘤对免疫检查点阻断治疗有良好反应，这可能是由于病毒驱动的抗肿瘤免疫反应所致。

作者贡献声明

詹姆斯·米切尔（James Mitchell）：撰写、审稿与编辑、研究设计、概念构思。桑特里娅·哈默（Suntrea Hammer）：撰写、审稿与编辑、数据整理、概念构思。池志凯（Zhikai Chi）：撰写、审稿与编辑。普尔瓦·戈帕尔（Purva Gopal）：撰写、审稿与编辑、研究设计、数据分析。朱莉娅·加拉尔多（Julia Gallardo）：撰写初稿、数据分析、数据整理。埃姆拉·古穆斯戈兹（Emrah Gumusgoz）：数据分析。迪普蒂·M·卡拉姆昌达尼（Dipti M. Karamchandani）：撰写初稿、研究设计、概念构思

利益冲突声明

作者们不存在利益冲突。

致谢

作者感谢德克萨斯大学西南医学中心病理学系的马克·史密斯（Mark Smith）先生在显微照片编辑方面提供的帮助。