综述：癌症中重新编程的蛋白质稳态及其表观遗传调控的双重面貌：一种生存策略与治疗机会

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综述：癌症中重新编程的蛋白质稳态及其表观遗传调控的双重面貌：一种生存策略与治疗机会

时间：2026年1月24日

来源：Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research

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蛋白稳态通过UPR、HSPs及降解系统（泛素-蛋白酶体/自噬-溶酶体）的重编程帮助癌细胞适应微环境压力，表观遗传调控影响其应激响应，为靶向治疗提供新策略。

Mara Cirone

罗马智慧大学实验医学系，意大利罗马

摘要

蛋白质稳态对细胞稳态至关重要，它通过一个综合网络得以维持，该网络包括未折叠蛋白应答（UPR）、分子伴侣蛋白（如热休克蛋白HSPs）以及降解系统（包括泛素-蛋白酶体和自噬-溶酶体途径）。在癌症中，微环境压力（如缺氧、营养缺乏和氧化失衡）会持续对蛋白质造成毒性负担，促使这些途径发生适应性重组，从而支持肿瘤的存活、可塑性和进展。越来越多的证据表明，蛋白质稳态反应的功能结果（无论是适应性的还是细胞毒性的）都由特定的分子信号决定，这些信号包括压力的强度和持续时间、途径之间的相互作用以及细胞内在的致癌改变。表观遗传机制（包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA）通过调节关键调控因子的表达和活性进一步微调这些蛋白质稳态程序，这既可能导致药物耐药性，也可能产生癌症特有的脆弱性。本综述系统地阐述了UPR、伴侣蛋白网络和蛋白质降解途径在癌症中的重塑机制，并探讨了影响其适应性行为的表观遗传因素。最后，我们讨论了蛋白质稳态在癌症中的双重作用所带来的转化医学机遇，重点介绍了利用蛋白质稳态和表观遗传调控之间动态相互作用的治疗策略。

章节摘录

介绍蛋白质稳态：机制与调控层次

蛋白质稳态（Proteostasis）是指调节蛋白质合成、折叠、运输、翻译后修饰和降解的细胞过程协调网络。这一多层次系统对于维持细胞活力至关重要，尤其是在神经元等寿命较长且经过有丝分裂后的细胞中，因为这些细胞无法容忍受损蛋白质的积累。蛋白质稳态的破坏会导致多种与年龄相关的疾病。

热休克蛋白与蛋白质稳态：癌细胞的一种脆弱适应性

热休克蛋白（HSPs）在正常健康细胞中起着维持细胞稳态的关键作用。它们主要作为分子伴侣蛋白，确保蛋白质正确折叠、保持其三维结构并到达正确的细胞位置。由于蛋白质结构对其功能至关重要，HSPs对细胞的正常存活和活动至关重要。在正常细胞中，HSPs帮助新合成的蛋白质从核糖体中释放时进行折叠。

UPR与蛋白质稳态：癌细胞的另一个弱点

UPR是一种保护性细胞机制，用于维持内质网（ER）的稳态。当内质网中积累错误折叠或未折叠的蛋白质时，UPR会被激活，触发信号通路以减少蛋白质合成、增加分子伴侣蛋白的产生并促进蛋白质正确折叠。在正常细胞中，UPR是一种适应性且受到严格调控的反应，能够在短暂的压力下恢复内质网功能并支持细胞存活。

HSPs与UPR：应对压力的联盟

HSPs和UPR是蛋白质稳态网络中两个主要的应激响应机制，它们起源于不同的细胞区室（细胞质/细胞核和内质网），但之间存在广泛的相互作用。这种整合形成了一个协调的适应系统，使恶性细胞能够承受长期的蛋白质毒性压力并抵抗抗癌治疗。细胞质中的HSPs通过重新折叠错误折叠的蛋白质、防止蛋白质聚集以及协调降解途径来维持蛋白质稳态。