对于罹患终末期肺病的儿童而言，肺移植是一项能够挽救生命、改善生活质量并延长生存期的重要治疗手段。随着免疫抑制方案和术后管理策略的不断进步，患儿的生存率已有所提升。然而，这条生命之路依然布满荆棘，移植后的急慢性并发症，尤其是慢性移植物功能障碍（CLAD），仍然是阻碍患儿实现长期生存的主要障碍。据国际数据估算，小儿肺移植受者的中位生存期约为6年，尽管优于成人的8.3年，但挑战依然严峻。移植后的早期，患儿需面对原发性移植物功能障碍（PGD）、感染、急性排斥等风险；而在一年之后，CLAD则成为导致死亡的最主要原因，约占死亡病例的40%。因此，深入理解并有效管理肺移植后的功能障碍，对于改善患儿预后至关重要。
为了系统阐述小儿肺移植后功能障碍的挑战与对策，研究人员在《JHEP Reports》上发表了这篇综述。研究主要围绕早期并发症（如PGD、反流误吸、感染、急性排斥）的病理机制、诊断和防治策略展开，并重点探讨了CLAD这一核心难题，包括其定义、表型分型、风险因素、诊断挑战、当前有限的治疗选择以及未来的研究方向。文章强调，尽管对急慢性肺移植物功能障碍的认识不断深化，相应的预防和治疗策略（如针对感染、误吸等风险因素的评估和处理）也有所发展，但CLAD的诊断依然极具挑战性，且治疗选择有限，未来研究的重心应放在CLAD的预防上。
研究人员在开展此项综述研究时，主要基于对现有文献的系统性梳理和分析，整合了来自国际注册机构数据（如ISHLT报告）、单中心及多中心临床研究（如CTOTC-03研究）的证据，特别关注了儿科特定人群的数据，并在缺乏儿科研究时审慎参考成人队列的研究结果。文中涉及的临床评估技术包括肺功能测定（如FEV1监测）、胸部影像学（如计算机断层扫描CT）、支气管肺泡灌洗（BAL）及经支气管活检的组织病理学分析、供体特异性抗体（DSA）检测、胃食管反流评估（如pH阻抗监测）等。
早期并发症
原发性移植物功能障碍（PGD）
PGD是肺移植后早期死亡的主要原因，通常发生在移植后72小时内，其病理生理类似于小儿急性呼吸窘迫综合征（pARDS），表现为急性肺损伤。诊断主要依据胸部X光片和PaO2/FiO2比值进行分级，其中3级最为严重。PGD的病因是多因素的，涉及供者、受者和围手术期风险因素。目前尚无标准化的预防疗法，治疗侧重于维持负液体平衡、使用肺血管扩张剂和肺保护性通气策略。在儿科人群中，术后早期使用体外膜肺氧合（ECMO）可能通过避免高通气压力和气压伤改善结局。冷缺血时间对PGD发生的影响目前尚不明确。
反流-误吸
肺移植后，胃食管反流（GER）、食管动力障碍和胃排空延迟常见，这些因素增加了微误吸的风险，并与CLAD的发展风险增加相关。钙神经蛋白抑制剂可能加重反流。客观评估反流（如使用多通道腔内阻抗联合pH监测）至关重要。研究表明，无反流证据的患者生存改善，早期（移植后<6个月）胃底折叠术可能与移植后5年更高的FEV1相关，但其获益需与再次手术风险相权衡。膈肌麻痹对CLAD或晚期PGD发展的影响，现有研究结论不一。
感染
由于高水平免疫抑制，感染是移植后早期的重大风险。血流感染最高发生率在移植后30天内，早期血流感染与儿童移植后第一年内死亡风险增加相关。细菌（如假单胞菌）、病毒（如巨细胞病毒CMV、社区获得性呼吸道病毒）和真菌（如曲霉菌）感染均需警惕。CMV不匹配（受者CMV阴性/供者CMV阳性）者发生严重原发性感染的风险最高。预防策略包括抗病毒 prophylaxis（如更昔洛韦）或先发制人疗法。流感疫苗接种至关重要。与成人不同，儿童肺移植受者发生严重COVID-19的风险较低。真菌感染，尤其是侵袭性曲霉病，死亡率高，需注意抗真菌药与免疫抑制剂（如他克莫司）的相互作用。
排斥
急性排斥包括超急性排斥、急性细胞排斥（ACR）和抗体介导排斥（AMR）。ACR主要由T细胞介导，发生率在移植后第一年为17-55%。AMR则由供体特异性抗体（DSA）引发，特别是II类DSA（如抗DQ抗体）与后续CLAD和死亡风险增高相关。HLA配型是降低排斥风险的主要手段。免疫抑制方案通常包括钙神经蛋白抑制剂（他克莫司/环孢素）、皮质类固醇和细胞周期抑制剂（霉酚酸酯）。诱导免疫抑制的使用在增加，但其证据仍有限。利妥昔单抗诱导可能在预防早期DSA发展中有作用。排斥的临床表现多变，可无症状或表现为非特异性症状，FEV1下降≥10%是重要的干预指征。诊断依靠经支气管活检的组织学评估（对于ACR）以及DSA检测和活检C4d染色（对于AMR）。ACR的一线治疗为静脉甲泼尼龙，反复或持续性ACR治疗具挑战性。AMR治疗无标准化方案，一线疗法包括血浆置换和静脉注射免疫球蛋白。
慢性肺移植物功能障碍（CLAD）
定义与诊断
CLAD是移植一年后最常见的死亡原因，是一个总称，涵盖四种表型：支气管闭塞综合征（BOS，约占70%）、限制性移植物综合征（RAS）、“混合型”和“未分类型”。其定义为FEV1从基线（移植后≥3周两次最佳值的平均值）绝对下降>20%，持续≥3个月。诊断需排除其他原因，涉及肺功能、胸部CT（包括吸呼气相）、DSA检测、支气管镜检查和活检等。在儿科人群中，使用绝对FEV1诊断存在挑战（如患儿无法配合、生长影响基线），肺清除指数（LCI）等努力非依赖性指标可能更敏感。
风险因素与病理生理
CLAD风险因素包括同种异体抗原依赖性（急慢性排斥）和独立性因素（感染、误吸、缺血、自身免疫）。其病理生理是多因素的，免疫激活是主要驱动因素。急性排斥发作、感染（社区获得性呼吸道病毒、细菌如铜绿假单胞菌、真菌如曲霉菌）与CLAD发展密切相关。预防性使用阿奇霉素可降低CLAD发生率，改善无CLAD生存期。
表型与预后
BOS表现为进行性阻塞性通气功能障碍，影像学无持续阴影或TLC下降。RAS表现为限制性通气功能障碍伴TLC下降≥10%及影像学持续阴影。BOS中位生存期约3-5年，RAS则为6-18个月，预后更差。
治疗
CLAD治疗选择有限。初始治疗包括增加皮质类固醇疗程和试用阿奇霉素（约10-15%病例有效）。进一步治疗靶向适应性免疫反应，如全淋巴照射、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、阿仑单抗、体外光分离疗法（ECP）。抗纤维化药物（尼达尼布、吡非尼酮）效果有限。孟鲁司特可能减缓晚期BOS的FEV1下降。再移植是罕见选择，但RAS再移植死亡率高于BOS。新的免疫调节分子（如JAK抑制剂、ROCK2抑制剂）正在探索中，但器官特异性疗效数据有限。
结论与展望
CLAD仍是肺移植长期生存的主要障碍。尽管对急慢性功能障碍的认识和治疗有所进展，但CLAD的诊断和治疗依然面临巨大挑战，尤其缺乏有效疗法。未来研究的重点必须转向CLAD的预防。鉴于肺作为与外界环境接触的上皮表面，其免疫系统易被激活，干预T细胞识别外源表位的最初步骤（如使用JAK抑制剂或抗IL-17单克隆抗体）可能是理想靶点。研究人员呼吁儿科肺移植医生应效仿肿瘤学领域，前瞻性地将所有儿童纳入可能预防CLAD的药物临床试验中。尽管每年儿科移植数量相对较少，但CLAD的高发生率意味着试验可能无需过多参与者即可开展。这需要国际协作和现代方法，如基于注册登记的研究试验。通过集中努力和合作，有望最终克服CLAD这一难题，为接受肺移植的儿童带来更长久、更健康的生命。
