综述：染色体外DNA在癌症发生和治疗抵抗中的作用

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综述：染色体外DNA在癌症发生和治疗抵抗中的作用

时间：2026年1月25日

来源：Life Sciences

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本文综述了环状外染色体（ecDNA）的生物学特性，包括其与基因组不稳定、肿瘤进展及耐药性的关联，并探讨了当前检测方法和靶向治疗策略的潜力及挑战。

张一丹|李佳乐|王洪斌|徐昌|刘强

中国医学科学院放射医学研究所、先进医学材料与设备国家重点实验室、天津放射医学与分子核医学重点实验室、北京协和医学院，天津

摘要

染色体外DNA（ecDNA）是一种独立于染色体存在的环状DNA形式。主要在肿瘤细胞中发现，它是癌症中基因组不稳定性的关键表现。与染色体DNA不同，ecDNA具有环状结构，通常包含完整的或片段化的基因序列，并表现出高拷贝数变异。最新研究表明，许多癌症类型中都存在ecDNA上的癌基因扩增现象，这说明了它在癌症发展和进展中的重要作用。此外，ecDNA可以通过多种机制诱导药物耐药性并影响患者预后，在临床前研究中具有重要的生物学意义和潜在的治疗价值。本文概述了ecDNA的关键特征，分析了其在致癌作用和药物耐药性中的作用，并评估了当前的检测方法，旨在探索其作为癌症治疗靶点的潜力。

引言

二十年前，Hanahan和Weinberg提出了癌症的六个特征，这些特征对我们理解肿瘤生物学至关重要[1]。随着癌症研究的进展，人们认识到更多特征，包括基因组不稳定性[2]——这是一种在细胞分裂过程中突变倾向增加的现象（图1）。基因组不稳定性的一个主要标志是染色体外DNA（ecDNA）的出现[3]，[4]。除了是基因组不稳定性的标志外，ecDNA还与Hanahan在2022年修订的其他癌症特征相关[5]。ecDNA的存在促进了癌细胞中基因表达的动态变化，增强了癌细胞群体对微环境变化和药物压力的适应性，以及肿瘤细胞的表型可塑性[6]，[7]，[8]，[9]，[10]，[11]。位于ecDNA上的免疫调节基因的扩增可能增强肿瘤细胞的免疫逃逸能力，从而影响肿瘤微环境中的免疫细胞浸润和免疫反应[6]，[7]。此外，ecDNA上某些致癌元素的扩增可能干扰细胞周期调控[8]，抑制细胞衰老，使肿瘤细胞能够无限增殖。

ecDNA在多种癌症类型中普遍存在且含量丰富。对3212个肿瘤样本和1810个非肿瘤样本的全基因组测序（WGS）数据集的分析表明，大约14.3%的肿瘤样本包含一个或多个环状扩增子，表明ecDNA介导的扩增在癌症中很常见[12]。这些ecDNA分子与组织类型、遗传组成和恶性肿瘤的独特突变模式密切相关。不同癌症类型和阶段的ecDNA检测率存在显著差异。例如，脂肪肉瘤中的ecDNA检测率为54.9%，而胶质母细胞瘤中为49.1%；HER2阳性乳腺癌中的ecDNA检测率为46.4%；晚期食管腺癌（EAC）中的ecDNA检测率为43%，而早期EAC中为24%[7]，[13]。因此，ecDNA现在被认为是致癌的主要因素。

ecDNA的显著变异性和动态性给精准医疗带来了挑战，需要开发更精确的检测技术来识别和监测ecDNA的存在和变化。虽然大多数此类技术仍处于初步研究阶段，需要进一步验证才能应用于临床，但ecDNA的存在为精准医疗提供了新的前景。开发针对个别患者ecDNA特征的个性化治疗策略是可行的，从而提高治疗效果并增加患者生存率。

本文全面总结了目前关于ecDNA的知识，包括其基本特征、生物生成机制、生物功能及检测方法。此外，还探讨了ecDNA的临床意义，包括其在治疗耐药性中的作用以及作为癌症诊断生物标志物和治疗靶点的潜力。

部分内容摘录

ecDNA的发现与特征

ecDNA在癌症中的发现始于1965年，当时它被称为“双分钟”（DMs）[14]。后续研究在多种肿瘤类型中发现了DMs，包括神经母细胞瘤、胶质瘤、卵巢癌和非小细胞肺癌[15]，[16]，[17]，[18]，[19]。DMs是细胞分裂过程中ecDNA的可见形态学表现，是ecDNA初步研究的重要里程碑。现代基因组学和生物信息学的进步推动了这一领域的发展。

ecDNA的生物生成

人们普遍认为ecDNA来源于染色体。关于ecDNA精确合成分子机制的完整理论尚未明确。本文探讨了当前ecDNA生物生成途径的各种潜在理论（图3）。

ecDNA的功能

越来越多的数据表明，ecDNA在多种肿瘤的发生和进展中起着关键作用（表1）。

与ecDNA相关的工具

为了方便搜索和浏览，已经建立了许多ecDNA数据库资源。此外，发现ecDNA能够驱动对靶向治疗的动态耐药性，进一步强调了其潜在的临床相关性[11]，[53]，[65]，这促使人们开发新的计算工具来研究其时空动态（图4）。然而，每种工具都存在一定的局限性。

针对ecDNA的靶向治疗

如前所述，ecDNA已成为肿瘤恶性化和治疗耐药性的关键决定因素。因此，针对ecDNA的独特结构和调控机制制定靶向治疗技术已成为当代癌症研究的主要焦点。本文讨论了前瞻性的治疗策略及其实施过程中面临的挑战。

总结与展望

染色体外DNA（ecDNA）是一种独立于染色体存在的环状DNA分子，携带完整的或部分基因片段，具有极高的拷贝数变异性和结构可塑性。其生成源于基因组不稳定，并广泛存在于各种肿瘤类型中。ecDNA是肿瘤异质性、适应性进化和治疗耐药性的关键驱动因素。它通过促进癌基因的表达来推动肿瘤进展、免疫逃逸和治疗抵抗。