综述：从气体信号分子到治疗启示：揭示H2S在NAFLD肠-肝轴中的作用

本综述系统阐述了气体信号分子硫化氢（H2S）在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）肠-肝轴中的核心作用。文章深入剖析了H2S在肠道与肝脏中的合成代谢、浓度依赖性双重效应（生理浓度保护 vs. 高浓度损伤），及其通过调控氧化应激、炎症反应、细胞命运、肠道屏障完整性及肠道菌群等机制影响NAFLD进程。特别聚焦于H2S作为肠道菌群关键代谢物，如何介导肠-肝对话，并涉及表观遗传调控等新颖视角。最后，探讨了靶向肠道来源H2S（如供体、益生菌等）治疗NAFLD的潜力与挑战，为理解NAFLD病理机制和开发新疗法提供了重要理论依据。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种全球流行的慢性肝脏疾病，其发病机制复杂，临床管理面临巨大挑战。肠-肝轴作为肠道与肝脏之间的双向通讯系统，在NAFLD的发病中扮演着关键角色。近年来，气体信号分子硫化氢（H₂S）作为第三种内源性气体信使，其代谢调控功能从心血管领域迅速扩展至肝脏代谢稳态的调节，为理解NAFLD的病理生理机制提供了新视角。

H₂S在肠道和肝脏中的特性

H₂S在肠道和肝脏中的合成与代谢是一个动态平衡过程。在胃肠道，H₂S主要由结肠上皮细胞通过胱硫醚β-合成酶（CBS）和胱硫醚γ-裂解酶（CSE）内源性合成，同时也来源于肠道微生物代谢。例如，硫酸盐还原菌（SRB）如脱硫弧菌属（Desulfovibriospp.）能利用无机硫酸盐或黏蛋白产生H₂S。门静脉循环是H₂S在肠肝之间运输的关键途径。肝脏本身也是H₂S合成的重要场所，通过CBS、CSE、3-巯基丙酮酸硫转移酶（3-MST）等酶促途径以及非酶促反应生成H₂S。为维持动态平衡，肝脏和肠道拥有高效的代谢和清除机制，如硫化物醌氧化还原酶（SQR）、硫化物双加氧酶（SDO）和硫转移酶（TST）等介导的氧化反应，将H₂S最终转化为硫酸盐或硫代硫酸盐经肾脏排泄。

H₂S浓度在肠肝功能中的双重作用

H₂S的生物学效应呈现出明显的浓度依赖性双重作用。在氧化应激方面，低至中等浓度的H₂S能清除活性氧（ROS），上调超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶活性，发挥抗氧化效应；而高浓度H₂S则会抑制抗氧化酶系统，加剧氧化损伤。在炎症反应上，低浓度H₂S可降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子，抑制核因子κB（NF-κB）等炎症信号通路；高浓度H₂S则诱导氧化应激，触发黏膜免疫激活和促炎介质上调。对于细胞命运，低浓度H₂S促进增殖和存活，诱导保护性自噬，抑制凋亡；高浓度则破坏细胞增殖与凋亡平衡，触发异常自噬和凋亡。在肝脏代谢方面，低浓度H₂S改善肝脏脂肪代谢和葡萄糖代谢功能；高浓度则抑制脂肪酸氧化，促进脂肪酸合成，导致肝脏脂肪堆积。对于肠道屏障，低浓度H₂S增加紧密连接蛋白表达和黏蛋白分泌，增强屏障完整性；高浓度则破坏黏膜屏障，导致菌群失调。对肠道菌群，适量H₂S可防止致病菌形成，维持生态平衡；过量则抑制有益菌，促进有害菌增殖，导致菌群失调。

肠道功能障碍通过肠肝相互作用在NAFLD中的作用

肠道屏障功能障碍和菌群失调是NAFLD进展的关键因素。肠道通透性增加允许细菌及其代谢物易位至肝脏，引发炎症反应，加剧肝损伤和纤维化。紧密连接蛋白如ZO-1、occludin和JAM-A表达减少是肠道屏障破坏的标志。肝窦内皮细胞（LSEC）损伤会促进细菌易位，放大炎症反应。肠道菌群失调及其代谢产物，如脂多糖（LPS）、内源性乙醇和短链脂肪酸（SCFAs）显著影响疾病进程。肠肝轴功能紊乱不仅促进NAFLD发展，还与门静脉高压等并发症相关。H₂S产生和信号传导的失调是连接肠道功能障碍与肝损伤的关键环节。

H₂S介导的肠肝相互作用在NAFLD中的具体机制

肠道H₂S通过肠肝循环影响NAFLD

肠道H₂S作为肠肝轴中的关键信号分子，通过多种机制参与NAFLD发病。它通过门静脉循环被运输至肝脏，直接影响肝脏。研究表明，软骨素硫酸盐（CS）可增加肠道中脱硫弧菌的丰度，使适度增加的H₂S激活AKT通路，改善NAFLD相关的胰岛素抵抗。然而，在特定条件下（如产前暴露于镍），脱硫弧菌扩张导致H₂S过度产生，则会破坏结肠黏膜完整性，加剧肠道炎症和细菌易位，促进非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在自噬方面，H₂S供体可通过激活AMPK-mTOR通路激活肝脏自噬，减轻NAFLD；但在代谢相关脂肪性肝炎（MASH）中，微生物来源的H₂S可诱导c-kit⁺cDC1树突状细胞自噬性死亡，从而引发肝脏炎症。H₂S在维持肠道屏障完整性方面也至关重要，例如，H₂S供体GYY4137可恢复长期高脂喂养受损的屏障功能并增强紧密连接蛋白表达。

肝脏在NAFLD中通过反馈调节肠道H₂S

肝脏通过胆道系统和体循环的反馈机制调节肠道H₂S水平。肝脏代谢功能及其分泌的胆汁酸对于调节肠道菌群至关重要。胆汁酸受体GPBAR1通过调节CSE-H₂S通路在维持胃肠道屏障完整性中起关键作用。胆汁酸螯合剂司维拉姆可通过影响肠道菌群和胆汁酸代谢，恢复盲肠微生物多样性，增加乳酸菌丰度，减少与炎症相关的脱硫弧菌。在NAFLD中，将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的细菌减少，这进一步扰乱了肠道菌群。此外，肝脏通过其清除循环中H₂S的能力在调节全身H₂S稳态中起核心作用。肝功能受损会降低肝脏清除能力，导致H₂S积聚，形成恶性循环。

硫化氢在介导肠肝通讯中的作用：表观遗传调控的新视角

表观遗传机制，如DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控，在不改变DNA序列的情况下影响基因表达。H₂S参与NAFLD的发病涉及与多个表观遗传调控层次的相互作用。H₂S可增强去乙酰化酶SIRT1的表达和活性，影响组蛋白乙酰化状态，从而调节肝脏脂质代谢。H₂S还能通过调控microRNA-21（miR-21）表达发挥肝脏保护作用。研究发现，氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）可诱导cse基因启动子高甲基化并抑制其表达，表明DNA甲基化负向调节内源性H₂S产生。此外，CSE/H₂S可促进法尼醇X受体（FXR）在Cys138/141位点的硫酸化修饰，增强其调节脂质和葡萄糖代谢、炎症和纤维化相关靶基因表达的活性。肠道菌群及其代谢物可通过调节宿主基因DNA甲基化和组蛋白乙酰化等表观遗传机制影响NAFLD病理进程。例如，菌群失调导致的脱硫弧菌增多可增加肠道通透性并诱导肝脏中CD36过度表达，导致更严重的NAFLD表型。调节肠道菌群可能增强sirtuin活性，这为管理MASLD提供了新的治疗思路。H₂S在NAFLD中的保护作用可能与sirtuin通路存在重叠。

靶向肠道来源H₂S改善NAFLD的潜力

靶向肠道来源的H₂S是一种极具前景的NAFLD干预策略。该策略包括使用H₂S释放供体（如NaHS和GYY4137）、施用益生元和益生菌、改变影响肠道菌群的饮食以及涉及天然产物的干预措施。例如，乳酸杆菌和双歧杆菌可降低肠道中某些脱硫弧菌的丰度，改善高脂饮食喂养小鼠的肝脏脂肪变性和纤维化。降脂颗粒可恢复NAFLD小鼠的肠道菌群结构，减少硫代谢途径，从而改善肠道通透性，减少肠道和肝脏炎症，调节肝脏脂质代谢。H₂S供体NaHS可通过激活AMPK-mTOR通路激活自噬，并通过抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体介导的脂质合成、炎症、凋亡和焦亡，降低血清甘油三酯水平并减轻NAFLD。然而，其临床转化面临挑战，包括H₂S递送的控制、个体间菌群差异以及缺乏大规模临床试验验证。未来研究需要开发更安全、可控、具有组织靶向性的新一代H₂S调节剂，并在精心设计的临床研究中系统评估其疗效和长期安全性。

结论

H₂S是肠肝轴相互作用中的关键组成部分，是连接肠道微环境与肝脏病理生理学的重要桥梁。其在NAFLD中通过浓度依赖性双重效应、表观遗传调控等多种机制发挥作用。精确调控H₂S信号通路为开发NAFLD防治新策略提供了广阔前景。未来研究应致力于阐明H₂S在NAFLD不同阶段的具体作用机制，并推动其干预策略的临床转化。