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本综述通过双向两样本孟德尔随机化（MR）分析，整合35,559例健康人群血浆蛋白质定量性状位点（pQTL）与168例肝细胞癌（HCC）患者基因组数据，首次系统鉴定出17个与HCC风险存在因果关联的血浆蛋白（PIVW<0.05）。其中TMCC3、METTL1等16个蛋白呈正向风险效应，EPHA2具保护作用。通路分析揭示关键蛋白富集于JAK-STAT、PI3K-AKT等信号通路，蛋白互作网络提示CDC42、AKT1等节点可能介导HCC发生。该研究为HCC生物标志物发现及靶向治疗提供遗传学证据。
引言
原发性肝癌作为高恶性度肿瘤，全球年发病达90.5万例（GLOBOCAN 2020数据），其中肝细胞癌（HCC）占比约90%。现有临床标志物如甲胎蛋白（AFP）存在诊断局限性，亟需新型生物标志物。蛋白质作为生命功能执行者，其血浆水平变化可能反映HCC早期病理过程，但传统观察性研究易受混杂偏倚影响。孟德尔随机化（MR）利用基因变异作为工具变量，可规避反向因果干扰，为因果推断提供新范式。
方法
研究采用冰岛人群大规模pQTL数据集（35,559例）和UK Biobank的HCC基因组关联研究（GWAS）数据（168病例/372,016对照），通过双向两样本MR分析框架。工具变量筛选标准包括全基因组显著性（P<1×10-8）、连锁不平衡阈值（r2<0.001）及F统计量>10。主要采用逆方差加权法（IVW）进行因果估计，辅以MR-Egger、加权中位数等方法进行敏感性检验。通过京都基因与基因组百科全书（KEGG）和基因本体论（GO）分析通路富集，STRING数据库构建蛋白互作（PPI）网络。
结果
因果蛋白鉴定：IVW法识别出17个显著因果关联蛋白，其中TMCC3风险效应最强（OR=1.00069, P=1.09×10-6），EPHA2显示保护性关联（OR=0.99878）。反向MR排除UBE2G2和CFHR2因反向因果干扰，最终确认17个蛋白具单向因果效应。
通路富集特征：KEGG分析显示显著富集于JAK-STAT信号通路、PI3K-Akt信号通路、铂类耐药及错配修复等癌症相关通路。GO术语突出调控PI3K-Akt信号、RNA甲基化等生物学过程。
互作网络解析：PPI网络揭示CDC42、AKT1、FGFR4等关键节点可能介导血浆蛋白与HCC的相互作用，提示多蛋白协同致病机制。
讨论
本研究首次通过遗传学证据明确血浆蛋白与HCC的因果链条，部分蛋白如EPHA2的循环水平与组织表达呈现"悖论"——膜结合EphA2促进肿瘤侵袭，而可溶性sEphA2可能通过竞争性结合配体发挥保护作用。METTL1、KRT19等蛋白与既往实验研究相符，而TMCC3、MED4等新靶点为机制探索提供方向。通路分析印证JAK-STAT、PI3K-AKT在HCC血管生成及炎性微环境中的核心地位。研究局限包括样本量较小（尤其HCC病例数）、人群限于欧洲裔，需后续实验验证及跨种族队列验证。
结论
遗传学证据支持17个血浆蛋白对HCC风险的因果作用，其中EPHA2具保护潜力，其余为风险因子。这些蛋白及其相关通路为HCC早期诊断生物标志物开发和精准治疗靶点遴选提供新视角。
