巨噬细胞是系统性硬皮病模型中博莱霉素诱导的纤维化的重要诱导因子

时间：2026年1月26日

来源：The American Journal of Pathology

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巨噬细胞通过促纤维化机制参与系统性硬化症纤维化过程，抑制其激活可逆转纤维化。采用 bleomycin 诱导的两种 SSc 模型，发现 Ly6c^lowCD206^+MerTK^+ 表型巨噬细胞在皮肤和肺组织显著增加，与胶原沉积和纤维化正相关。巨噬细胞清除和分化阻断可有效预防纤维化，且 bleomycin 处理的巨噬细胞直接诱导纤维化。机制涉及代谢/线粒体功能障碍、受体脱落及细胞骨架重排导致的 efferocytosis 失能。

法国弗朗什-孔泰大学（University of Franche-Comté）、法国血液机构（Etablissement Français du Sang, EFS）、法国国家健康与医学研究院（INSERM）下属的混合研究单元（UMR）“移植、宿主、肿瘤及炎症相关疾病中的免疫调节与治疗创新”（Regulation of Immunity for Therapeutic Innovation in Graft, Host, Tumoral and Inflammatory Associated Diseases, RIGHT），法国贝桑松

巨噬细胞是炎症的关键调节因子，在炎症损伤后维持和重建体内平衡方面发挥着重要作用。然而，巨噬细胞过度激活可能会促进纤维化，这表明它们有可能成为慢性炎症性疾病的治疗靶点。本研究使用了两种系统性硬皮病的临床前模型——博来霉素诱导的系统性硬皮病（bleomycin-induced systemic scleroderma）和硬皮病性移植物-宿主反应（sclerodermatous graft-versus-host disease）——来分析巨噬细胞在纤维化形成中的作用。在这两种模型中，皮肤和肺部的巨噬细胞数量均增加，同时胶原蛋白含量也升高，且与纤维化的发展密切相关。这些巨噬细胞具有Ly6c^lowCD206⁺MerTk⁺的表型，表明它们在疾病进展过程中具有促进纤维化的作用。通过巨噬细胞耗竭和分化阻断技术，研究发现减少巨噬细胞积聚能有效防止博来霉素诱导的纤维化。通过向未经处理的小鼠皮下注射博来霉素处理的巨噬细胞，证实了这些巨噬细胞具有直接的促纤维化活性，且这种活性足以引发全身性纤维化。此外，博来霉素处理的初级小鼠和人类巨噬细胞表现出对凋亡细胞的清除能力降低，并分泌促进成纤维细胞激活和胶原蛋白生成的因子。博来霉素处理的巨噬细胞还存在代谢和线粒体功能障碍、受体表达变化以及细胞骨架重组等问题，这些因素进一步导致了其吞噬功能受损和促纤维化活性增强。总体而言，本研究表明巨噬细胞是组织纤维化的关键促进因素，并提出抑制巨噬细胞活化可能是逆转慢性炎症相关纤维化的新治疗途径。

研究部分摘录

小鼠

所有实验均使用雌性小鼠进行，这符合现有研究结果²¹；不过这些发现可能对雄性和雌性小鼠都具有普遍意义。8至10周大的雌性BALB/c小鼠来自Janvier Labs（法国Le Genest-Saint-Isle）或Jackson Laboratories（美国缅因州Bar Harbor），并在任何实验操作前至少隔离一周。小鼠被饲养在标准塑料笼中，铺有纤维素垫料，处于环境控制且无特定病原体的环境中。

博来霉素诱导的硬皮病中纤维化组织中Ly6c^LowMerTK⁺CD206⁺巨噬细胞数量增加

为了研究巨噬细胞在纤维化进展中的作用，本研究采用了模拟人类硬皮病特征的临床前炎症模型²¹^,²⁵。通过向雌性BALB/c小鼠皮下注射博来霉素（BLM）来诱导纤维化²⁶。作为对照组，小鼠则注射生理盐水。与生理盐水处理相比，博来霉素处理导致小鼠体重迅速、持续且显著下降（图1B）。

讨论

系统性硬皮病（SSc）是一种自身免疫性疾病，其死亡率在风湿性疾病中名列前茅，其中肺部进行性纤维化是患者的主要死因⁶⁷^,⁶⁸。目前尚无治疗方法能够阻止SSc中的纤维化，因此寻找这种致残性疾病的新治疗靶点至关重要。

本研究通过多条证据表明，在小鼠SSc模型中，巨噬细胞不仅是疾病发生的必要条件，也是充分条件。

披露声明

F.B.、P.S.和S.P.是MED’INN’Pharma的股东，A.W.、F.B.和S.P.曾在该公司任职。所有作者声明本研究过程中不存在任何可能被视为利益冲突的商业或财务关系，并确认不存在任何利益冲突。

致谢

我们感谢法国弗朗什-孔泰大学解剖病理学系提供的组织学染色支持；感谢Stéphane Lang在Qupath软件使用方面的帮助；感谢Sabeha Biichle协助进行细胞辐照实验；感谢Jarred Whitlock博士提供人类单核细胞来源的巨噬细胞；感谢Patrick Cottler博士提供用于分离人类成纤维细胞的材料；感谢动物护理技术人员及RIGHT研究所的行政和实验室支持；感谢Lisa Haney对手稿的编辑工作；同时感谢Arandjelovic团队的所有成员。