人类原发性免疫缺陷（IEIs），曾称为原发性免疫缺陷病，是一组由影响免疫系统发育和/或功能的特定种系变异引起的异质性遗传性疾病。根据国际免疫学会联盟（IUIS）专家委员会2022年更新分类，目前已有485种遗传缺陷被确定为IEIs的病因。尽管识别率在增加，但IEIs仍存在诊断不足的问题，并且是导致儿童显著发病率和死亡率的重要原因。
神经系统表现
IEIs患者的神经系统表现已被更频繁地报道，尤其常见于联合免疫缺陷，其次是抗体免疫缺陷和吞噬细胞缺陷。这些表现可能是某些IEIs的首发症状，是影响患者发病率和死亡率的重要因素。IEIs中神经系统受累的估计患病率在1.8%至2.5%之间，但确切频率未知。
其神经发病机制涉及多种机制，包括酶功能受损导致细胞毒性产物积聚、核酸断裂修复缺陷、突触小泡细胞内运输异常、神经元凋亡增加、淋巴组织细胞浸润、神经血管异常以及自身炎症过程。
IEIs中报告的神经系统表现谱广泛，包括小头畸形、癫痫/癫痫发作、认知缺陷、全面性发育迟缓、共济失调、脑病、肌张力低下、运动功能障碍、行为障碍、卒中倾向、中枢或周围神经病变、慢性无菌性脑膜炎以及眼球运动异常等。基于病因发病机制，这些表现可分为原发性（代表疾病核心特征或遗传缺陷的直接后果）或继发性（由感染、淋巴增殖性或恶性过程，或其他形式的免疫失调如自身免疫和过度炎症引起）。
神经影像学表现
根据文献中最大的病例研究，74%伴有神经系统受累的IEIs患者脑磁共振成像（MRI）显示异常。这些异常包括小脑或脑萎缩、白质脑病、灰质病变、脑积水、后部可逆性脑病综合征（PRES）、颅内出血、血管异常、中枢神经系统（CNS）先天性畸形和血管炎。
认识到某些IEIs潜在的神经系统表现及其相应的影像学发现对于医生和神经放射科医生都至关重要。熟悉这些表现对于早期诊断、促进适当治疗和遗传咨询至关重要，最终旨在预防或减轻神经系统后遗症。影像学不仅在诊断原发性和继发性神经系统特征方面起着关键作用，而且在指导活检和监测疾病进展方面也至关重要。
鉴于表型的广泛多样性，目前尚无已发表的工作对IEIs的神经影像学特征提供全面系统的阐述。为此，本文概述了伴有神经系统受累的IEIs最相关的影像学发现（总结于表1），将其分为原发性和继发性（感染性或非感染性——炎症性、神经退行性或恶性）。然而，将其分类到这些病因致病组并非总是可行的。
原发性特征
奈梅亨断裂综合征（NBS）是IEIs中具有显著原发性CNS受累的典型例子。它是一种常染色体隐性遗传综合征，由NBS1或nibrin基因突变引起，导致DNA修复异常。患者表现为小头畸形、生长迟缓、特殊面容（鸟样貌）、联合免疫缺陷、辐射敏感性增加和染色体不稳定性。严重的微头畸形在所有患者中均可见，通常出生时即存在，但偶尔在出生后头几个月内出现。
NBS典型的神经影像学发现包括小头畸形，伴额叶体积减小和侧脑室前角变窄，并伴有脑回模式简化。也有报道称部分胼胝体发育不全、边缘系统发育不良异常以及与脑室系统相通的异常脑脊液（CSF）间隙。
甲羟戊酸激酶缺乏症（MKD）是一种影响胆固醇生物合成的常染色体隐性遗传病。其特征为周期性发热和白细胞增多伴高IgD水平，但胆固醇水平通常正常，发病机制尚不清楚。可能存在各种CNS异常，如小头畸形、长头畸形和宽大不规则囟门。在较轻病例中，学龄期后的共济失调是主要的神经系统特征，归因于进行性小脑萎缩，这也可以在神经影像学研究中描绘出来。
其他表现为小头畸形的IEIs包括Cernunnos/XLF缺乏症、DNA连接酶IV缺乏症、DNA PKcs缺乏症、RNF168缺乏症/放射敏感性、免疫缺陷、畸形特征和学习困难（RIDDLE）综合征、MOPD1缺乏症（Roifman综合征）、白细胞粘附缺陷症2型（LAD2）、EPG5缺乏症（Vici综合征）、免疫缺陷、着丝粒区域不稳定和面部异常（ICF）综合征、Cohen综合征、Mulvihill-Smith综合征、Rubinstein-Taybi综合征、Dubowitz综合征、MYSM1缺乏症、ERCC6L2缺乏症、TGFB1缺乏症、3-甲基戊烯二酸尿症和先天性角化不良（DKC）如Hoyeraal-Hreidarsson综合征。此外，特殊面容是几种IEIs的特征，包括DiGeorge综合征、Bloom综合征、DNA连接酶IV缺乏症、RIDDLE综合征、Roifman综合征、ICF综合征、Hermansky-Pudlak综合征（HPS）2型、Kabuki综合征、新生儿起病多系统炎症性疾病和先天性糖基化障碍。神经管缺陷也可发生在DiGeorge综合征中。
色素失禁症（IP），也称为Bloch-Sulzberger综合征，是一种罕见的X连锁显性遗传性皮肤疾病，通常在男性胎儿期致死。它由IKBKG（κB激酶γ抑制因子，先前称为NEMO）基因突变引起，该基因编码核因子κB（NF-κB）信号通路的调节剂。
虽然IP患者没有表现出持续的免疫学异常，但IKBKG基因的其他致病性变异已知会导致无汗性外胚层发育不良伴免疫缺陷，以及OLEDAID综合征（骨硬化病、淋巴水肿、无汗性外胚层发育不良和免疫缺陷）。
IP的一个主要诊断标准（2014年Minic等人更新）是沿Blaschko线分布的独特皮肤病变。这些病变经历四个经常重叠的阶段：新生儿期大疱性皮疹（水疱大疱性）、疣状斑块（疣状）、色素沉着漩涡状图案（色素沉着过度），最后是萎缩/色素减退期。
高达80%的患者存在非皮肤异常，包括外胚层发育不良（锥形牙、牙齿发育不全和少汗症）、眼科疾病（最常见的是晶状体后肿块伴视网膜发育不良性脱离）和CNS异常。
神经系统疾病的总病例患病率为30%，通常表现为新生儿或婴儿期起病的破坏性脑病，无CNS感染证据。它常在生命第一年内发展，是主要死亡原因之一。
如图2所示，脑MRI显示皮质下和脑室周围白质病变、皮质病变、出血性改变、胼胝体发育不全、髓鞘形成延迟、多小脑回和其他皮质发育畸形。在急性期，深部和/或皮质下白质中常见弥散加权成像（DWI）高信号的多灶性点状或斑片状区域，并在ADC（表观扩散系数）图上对应低信号，但也可在基底节、丘脑、大脑皮质、胼胝体、小脑和大脑脚观察到。尽管脑灌注受损导致的缺血是一个潜在机制，但更可能的促成因素是与NF-κB信号通路破坏相关的血管功能障碍，导致血脑屏障破坏和神经炎症。随访影像常显示白质空腔化和脑实质萎缩。
约20%至40%的IP患者伴有眼部异常，包括视网膜病变、先天性白内障和小眼症。
高IgE综合征（HIES）是一组复杂的 distinct 疾病，以血清IgE水平升高为特征，常伴有嗜酸性粒细胞增多和感染易感性增加。严重的特应性湿疹和多种过敏是典型表现。
由于STAT3缺陷（Job综合征）导致的常染色体显性HIES与特征性的骨骼、结缔组织和血管异常相关，如冠状动脉和脑动脉瘤、Chiari I型畸形和T2加权图像上的局灶性实质高信号。由于DOCK8缺陷导致的常染色体隐性HIES的神经系统并发症包括CNS血管炎、缺血性卒中和蛛网膜下腔出血。
伴有免疫失调的脊椎骨骺发育不良（SPENCDI）是一种常染色体隐性自身炎症性疾病，由编码抗酒石酸酸性磷酸酶的ACP5基因突变引起，导致骨桥蛋白磷酸化状态改变，进而引起骨、免疫和神经系统失调。患者表现为脊椎干骺端发育不良，其特征是由于扁平椎（图3）导致的身材不成比例矮小，以及由于I型干扰素信号传导上调导致的广泛自身免疫表型，包括系统性红斑狼疮样自身免疫、溶血性贫血和血小板减少症。神经系统受累常见，包括进行性痉挛性四肢瘫和颅内钙化，约半数病例可见，通常对称分布于苍白球、壳核、皮质下白质或深部皮质灰质。
Schimke免疫骨发育不良（SIOD）和Roifman综合征以骨骼脊椎骨骺发育不良为特征，SIOD表现为卵圆形、轻度扁平椎体，Roifman综合征表现为不规则、波浪状椎体终板，均导致不成比例的身材矮小。身材矮小也是许多IEIs的关键特征，包括软骨-毛发发育不全和伴有神经发育异常的免疫骨发育不良（EXTL3缺乏症）。
继发性特征
感染性
根据潜在的遗传缺陷，IEIs的临床表现可能以对选择性或广泛谱系病原体感染易感性增加为主。CNS感染与相对有限的IEIs组相关。
然而，在孤立性先天性无脾、补体缺陷、抗体缺陷状态以及先天免疫缺陷（如IRAK4或MYD88缺乏症）中，可以注意到对侵袭性细菌感染（包括败血症和脑膜炎）的易感性增加，通常不伴发热。
predominantly antibody deficiencies 是最常见的IEIs类型，几乎占所有病例的一半，例如，X连锁无丙种球蛋白血症、普通变异型免疫缺陷和选择性IgA缺乏症（后者是最常见的原发性免疫缺陷）。总的来说，受影响个体易发生由荚膜细菌引起的复发性化脓性感染，以及慢性肠道病毒和胃肠道原虫感染，尤其是贾第鞭毛虫病。其他临床特征包括自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性贫血和特发性血小板减少性紫癜、淋巴组织增生或发育不全以及内分泌异常。免疫球蛋白替代疗法（IgRT）是这些疾病治疗的基石，可降低感染频率和严重程度，延长预期寿命。
X连锁无丙种球蛋白血症（XLA），也称为Bruton无丙种球蛋白血症，其特征是所有血清免疫球蛋白同种型严重减少，循环B细胞群显著减少或缺失，但前B细胞数量正常。它是由Bruton酪氨酸激酶（BTK）基因突变引起的，该基因是早期B细胞成熟的关键调节因子。
一旦母体来源的IgG抗体水平在出生后6至9个月下降，患者就有发生反复耳鼻喉和气道感染的风险。CNS疾病主要由肠道病毒感染引起，可表现为隐匿性认知退化、癫痫和神经功能缺损，也可表现为进行性脊髓病、视网膜病变和感音神经性听力损失。神经影像显示弥漫性软脑膜增厚和强化、脑炎，以及与慢性肠道病毒感染相关的进行性脑萎缩。
临床病程从快速进展的致命性脑炎到波动的慢性脑膜脑炎，导致长达二十年的缓慢衰退。肠道病毒感染也可能播散为皮肌炎-脑膜脑炎综合征。
联合免疫缺陷病（CIDs）是一组异质性疾病，由T细胞发育或功能不同阶段的缺陷引起，影响细胞和体液免疫。患者表现出T细胞功能降低，在严重联合免疫缺陷（SCID）病例中则缺失。循环B细胞数量通常正常，但B细胞和抗体功能受损或缺失常共存。CIDs具有不同的临床表型，并可能伴有相关的或综合征特征，可作为诊断线索。
维生素B12和叶酸代谢相关的少数遗传性疾病中已有免疫功能障碍的报道，例如转钴胺素缺乏症以及亚甲基四氢叶酸脱氢酶、环化水解酶和甲酰四氢叶酸合成酶1（MTHFD1）缺乏症。与腺苷脱氨酶（ADA）缺乏症（嘌呤合成缺陷导致SCID）相反，MTHFD1缺乏症突出了从头胸苷酸生物合成对于淋巴细胞增殖和免疫功能的重要性。与这些先天性代谢错误不同，获得性维生素B12缺乏通常仅导致轻度免疫功能障碍，并且通常可通过补充剂管理。
Wiskott-Aldrich综合征（WAS）是一种X连锁隐性联合免疫缺陷，伴有先天性血小板减少症，由WAS蛋白缺陷引起，该蛋白是肌动蛋白丝重组的调节剂。其特征是T细胞数量进行性减少和对抗CD3的淋巴细胞反应异常。患者B细胞数量正常，但血清IgM水平低，通常血清IgA和IgE水平升高，并对多糖抗原的抗体反应受损，易导致常见荚膜病原体感染，但也易受机会性微生物感染，包括巨细胞病毒、肺孢子虫和曲霉菌。
WAS的广泛临床谱范围从孤立的轻度血小板减少伴小血小板到约30%患者的危及生命的出血、湿疹性皮炎、伴有严重反复鼻窦肺感染的联合免疫缺陷、自身免疫病（自身免疫性溶血性贫血、IgA肾病、皮肤血管炎和慢性关节炎）和肿瘤，最常见的是淋巴增殖性疾病和骨髓增生异常。一些独特特征包括坏死性血管炎和动脉瘤样扩张。大出血、感染和淋巴网状组织恶性肿瘤是这些患者死亡的主要原因。
WAS的神经影像学报道主要限于结外非霍金淋巴瘤和颅内出血的病例报告。弥漫性脑微出血也有记载，血小板减少和自身免疫性小血管血管炎被提出为潜在的致病机制。
先天性吞噬细胞数量或功能缺陷使个体易患严重的、复发的化脓性细菌和真菌感染，以及由细胞内微生物如分枝杆菌和诺卡氏菌引起的感染。对病毒和原虫感染的易感性增加或恶性肿瘤风险增加不是这类疾病的相关特征。
慢性肉芽肿病（CGD）是最常见的吞噬细胞疾病之一，由于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶异常导致呼吸爆发缺陷，该酶负责吞噬细胞中超氧化物的产生。因此，临床表现以对过氧化氢酶阳性细菌和真菌感染易感性显著增加为特征。症状通常出现在生命第一年内，包括复发的、危及生命的肺部、皮肤、淋巴结和其他内脏感染，以及肉芽肿形成。侵袭性曲霉病是这些患者死亡的主要原因。
脑脓肿与各种病原体有关，包括Granulibacter bethesdensis，这是一种新兴微生物，仅在CGD患者中引起感染。CGD中报道的其他神经系统并发症包括CNS肉芽肿病、白质病以及色素性脂质 laden 组织细胞对软脑膜和脑的浸润。
此外，一些先天免疫缺陷会出现CNS感染性疾病。
疱疹 simplex 脑炎（HSE）是1型单纯疱疹病毒（HSV）原发感染期间的主要临床表型，通常在3个月至6岁之间，见于Toll样受体3（TLR3）或其他TLLR通路成员编码基因突变的患者。
新生儿HSE最常由出生时或出生后不久获得的2型HSV感染引起，通常出现在2至4周龄。它具有高度致死性，并且呈现出与其较常见的非新生儿对应物不同的影像学模式。与成人和较大儿童HSV-1型脑炎主要累及内侧颞叶、额叶下部、岛叶和扣带回不同，新生儿HSE弥漫性影响脑室周围白质、大脑皮质和丘脑，点状出血罕见。相反，2岁以下婴幼儿HSV-1型脑炎的MR成像通常显示顶叶、枕叶和颞叶血管分布区的皮质和邻近白质异常，这表明病毒在该年龄组是血行传播，而非沿三叉神经节脑膜支传播。
HSE和其他脑干病毒感染是常染色体隐性DBR1缺陷的特征。HSE也可能发生在其他IEIs中，如NEMO缺陷、STAT1缺陷、CVID、DOCK8或GATA2缺陷。Mollaret脑膜炎，或由HSV-2引起的复发性淋巴细胞性脑膜炎，在SNORA31、ATG4A或MAP1LC3B2缺乏症患者中有报道。
由病毒感染（最常见流感）引起的复发性 和/或 家族性急性坏死性脑病（ANE）发作与儿科和成人人群中的RANBP2基因常染色体显性突变有关。
CARD9缺乏影响单核吞噬细胞，并易导致可能影响CNS的侵袭性真菌病。
炎症性
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）是一种严重的多系统免疫失调和过度炎症性疾病，通常由疱疹病毒感染触发。临床和实验室诊断标准包括持续高热、脾大、血细胞减少、NK细胞活性低或缺如、高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症以及高铁蛋白血症。这些特征是由多克隆活化T细胞和巨噬细胞弥漫性浸润淋巴组织和其他器官引起的，存在于遗传性和获得性HLH形式中。后者在免疫功能低下患者中继发于严重感染，或作为恶性肿瘤或风湿性疾病的并发症发生。
多种IEIs可导致HLH，即X连锁淋巴增殖性疾病1型和2型、家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（FHLH）综合征以及伴有眼皮肤色素减退的FHLH综合征：Chediak-Higashi综合征（CHS）、Griscelli综合征2型、HPS 2型和10型以及CEBPE新功能。HLH也与其他遗传性免疫失调疾病相关，如CD27缺乏症，以及自身炎症性疾病，特别是CDC42缺乏症和T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样/TIM3缺乏症。
CNS受累发生在高达70%的患者中，并且是HLH死亡的主要原因之一，此外还有出血和败血症。然而，如果早期发现，可能是可治疗的。
多克隆活化T细胞和巨噬细胞浸润始于脑膜，并通过血管周围间隙进展，随后弥漫性组织受累，主要影响白质。多灶性脱髓鞘和坏死可能随之发生。神经影像学在HLH CNS受累的早期检测和严重程度评估中起着至关重要的作用，与临床发现具有良好的相关性。此外，脑脊液中新蝶呤水平升高和血清中可溶性白细胞介素-2受体α链（sCD25）被认为是CNS疾病的良好标志物。
初始脑MRI异常包括多个T2高信号脑或小脑病变，呈结节状或环形强化，主要分布在灰白质交界处，较少累及脑干。这些病变可融合，有时伴有出血转化。活动期增强病变对应ADC图低信号已有报道。
其他神经影像学发现包括软脑膜和血管周围强化、由于交通性脑积水导致的轻度脑室扩大、硬膜下积液、皮质层状坏死和弥漫性脑水肿。随时间推移，出现脑实质萎缩。
虽然不具特异性，但磁共振波谱（MRS）可用于评估炎症活动。在急性期，它可能显示乳酸峰和谷氨酰胺/谷氨酸水平升高，并显示胆碱峰升高伴N-乙酰天门冬氨酸峰降低，反映 ongoing 组织破坏。
虽然与HLH相关的神经系统表现通常出现在生命最初几年，但存活至成年的CHS患者会发展为慢性神经退行性疾病，伴有进行性脑和小脑萎缩、痴呆、共济失调、自主神经功能障碍和帕金森症。
X连锁淋巴增殖性疾病1型（XLP1）是一种X连锁隐性免疫失调疾病，对EB病毒（EBV）感染和淋巴增殖性疾病易感，由SH2D1A基因致病性变异引起，该基因编码在T细胞、NK细胞和恒定NK细胞中表达的信号淋巴细胞激活分子相关蛋白（SAP）。
受累男性通常表现为由EBV感染触发的临床和免疫学特征，包括暴发性传染性单核细胞增多症、HLH、低丙种球蛋白血症和淋巴瘤。较罕见的表现包括再生障碍性贫血的骨髓衰竭和CNS血管炎。中位发病年龄为3-4岁，仅约一半患者能存活至成年。
CNS血管炎大多与EBV感染相关，但也可在其不存在的情况下发生。大多数血管炎病例发生在儿童晚期和青春期，中位年龄为16岁。尽管进行了免疫抑制治疗，XLP1相关CNS血管炎的预后通常较差。然而，造血干细胞移植（HSCT）可以治愈，即使在有CNS受累的患者中也是如此。
虽然CNS血管炎在XLP1中并不少见，但在X连锁淋巴增殖性疾病2型（XLP2）患者中很少发现，后者由XIAP基因突变引起。
CNS血管炎也在其他
