引言
围产期是孕产妇心理健康的高风险时期。患有严重精神疾病的女性在此期间发生急性发作的风险约为三分之一。孕期严重的母体精神疾病不仅对后代的生理和心理健康产生短期和长期影响，也会增加母亲未来罹患精神疾病的可能性。因此，优化此关键窗口期的母体精神健康管理策略备受临床关注。
其中一种日益普遍的管理策略是处方精神药物（即能够穿过血脑屏障并直接影响中枢神经系统的化合物）。近二十年来，孕期精神药物处方率上升了约15%，在某些国家已超过13%。尽管临床应用广泛，但关于常用精神药物在孕期安全性、耐受性和有效性的体内证据仍然匮乏。值得注意的是，已有诸多报告提示其对胎儿存在潜在不良影响，包括对妊娠结局的普遍影响（如早产、小于胎龄儿），以及更重要的是对发育中大脑的深远影响。
精神药物的药理学
目前研究最广泛的孕期暴露精神药物是血清素再摄取抑制剂（SSRIs）和抗精神病药物。
SSRIs（以及相关的血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂，SNRIs）是血清素转运体（SERT）的抑制剂。通过抑制突触前膜的SERT，SSRIs增加了突触间隙的血清素浓度，增强了血清素能神经元的功能。血清素系统在行为的多方面（如应激反应、情绪、恐惧和焦虑）扮演关键角色。相关的是，血清素系统的多个组件在人类胚胎早期发育中即有表达，包括受体和SERT。这是在胎儿自身能够合成血清素之前，表明其依赖于来自母体的血清素，后者既可自由通过胎盘，也能在胎盘内直接合成。小鼠模型表明，妊娠早期血清素的缺乏或过量均会对大脑发育产生不利影响。
抗精神病药物主要是多巴胺D2受体的抑制剂，尽管各药物具有广泛的受体结合活性，通常也包括对血清素受体的抑制作用。除了其作为神经递质在运动、奖赏和动机回路中的公认功能外，多巴胺在大脑早期发育的基本过程中也扮演关键角色，包括促进神经元增殖、分化和迁移。与血清素类似，在胚胎发生早期，多巴胺水平的升高（通过调节上游通路）或降低均与小鼠模型中可测量的后期神经发育不良影响相关。
子宫内精神药物暴露对大脑的影响
磁共振成像（MRI）是研究活体大脑结构和功能的理想工具。它无创、安全、耐受性好，并且可以通过改变图像采集序列参数来提供不同脑组织特性的信息。扩散MRI和功能MRI（fMRI）分别允许量化并定位白质微结构，以及与区域神经活动相关的血流动力学响应。
迄今为止，多项研究考察了产前精神药物暴露的直接效应，主要集中于SSRIs。这些研究均报告了精神药物暴露与大脑发育之间存在显著关联，尽管所识别的具体效应因研究而异。这些研究逐渐形成的叙事是：虽然SSRI暴露可能对大脑宏观结构影响甚微，但暴露与早期生命和儿童期的白质微结构和皮质功能改变相关。
一项研究报道，SSRI暴露（n=15）导致出生后网络间功能连接性降低，其效应量大于所研究的任何其他精神药物（包括阿片类药物和酒精）。作者还报告了子宫内SSRI暴露与3个月大时的行为表型呈直接负相关。另一项在新生儿期使用脑电图（EEG）的研究也证明了子宫内精神药物暴露后脑区间的连接性降低。相反，一项关于网络内连接性的fMRI研究发现，与对照组相比，SSRI暴露的新生儿（n=20）在听觉功能网络内具有更高的连接性。
除了在出生后不久检查大脑的研究外，一些研究也探索了生命后期的影响。一项对3198名个体的回顾性队列研究报道，子宫内SSRI暴露（n=41）与7岁和15岁时较低的灰质体积相关。值得注意的是，在仅报告孕前SSRI暴露的母亲的后代中未观察到这种差异，这为观察到的脑差异直接归因于SSRI暴露而非与SSRI处方相关的更广泛心理社会表型提供了额外支持。
目前对于观察到的关联方向尚无共识。一些研究报道SSRI暴露与通常代表新生儿大脑更快速成熟的测量指标相关，而另一些研究则显示大脑成熟似乎较慢。显示更快速成熟的研究可能被解释为SSRIs治疗通过对母亲的积极影响而对早期大脑发育产生积极效应，或者作为应激加速假说的证明。
与关于子宫内SSRI暴露直接脑效应的现有文献相比，目前关于其他药物类别（包括常用处方抗精神病药物）效应的研究很少。大鼠模型的证据表明，抗精神病药物可能损害海马发育，这一点值得注意，因为海马发育受损本身在大鼠中已被发现会引起类似精神分裂症的行为谱。
合理的机制通路
虽然本综述主要关注子宫内精神药物暴露的直接测量脑效应，但该领域的大部分文献主要研究与后代后期行为的相关性。总体而言，研究报道子宫内精神药物暴露与后期的行为差异相关，包括SSRI暴露可能与较高的神经发育状况发生率相关。这种相关的效应量可能大于大多数其他环境暴露。
因此，子宫内精神药物暴露似乎既与新生儿期可量化的大脑变化相关，也与后期行为相关。此外，少数明确检查治疗与未治疗精神疾病的研究表明，这些效应是药物特异性的，而非疾病特异性的。
然而，解释为何子宫内精神药物暴露会导致持久性脑变化的机制仍难以捉摸。血清素和多巴胺在大脑发育中都具有复杂的作用。血清素是直接的营养因子，在妊娠早期调节细胞分化和突触发生。同时，多巴胺回路正在积极发育（大部分在妊娠期末完成），多巴胺本身在此期间也作为营养因子发挥作用。尽管尚不清楚外源性血清素或多巴胺受体拮抗剂会如何影响细胞脑发育，但考虑到血清素和多巴胺的广泛分布，推测其会对全局大脑发育产生显著影响是合理的。
精神药物还具有全身性作用。例如，90%的血清素存在于肠道中，调节消化功能。在胚胎发生过程中，血清素还促进正常的造血功能并参与全身性抗炎反应。多巴胺在心血管、肾脏和胰腺功能中具有额外的关键作用。与这些更广泛的全身作用一致，SSRIs和抗精神病药物均与一系列不良围产期事件相关。可能是，先前已识别的或目前未识别的对脑外器官的影响是解释精神药物暴露与大脑发育之间明显直接关联的中介或促成因素。
胎盘功能的直接改变也可能是致病通路。在啮齿类动物模型中，胎盘似乎在妊娠期血清素的合成和稳态中发挥作用，而血清素似乎是健康胎盘发育的促进因子。目前尚不清楚在人类中是否同样如此。
对上述某些机制而言，了解暴露时间和持续时间的影响很重要，但目前关于这些变量的文献相对薄弱。一些研究试图探讨暴露时机的影响，但结果不一，且缺乏详细的逐日处方数据和血清摄取药理学测定是当前文献的一个不足之处。
最后，任何关于现实世界精神药物效应的研究都应注意到，处方精神药物通常不是一个良性或随机事件。可能是，具有较高抗抑郁药处方可能性的女性也可能具有较高可能性接触未量化的暴露，这些暴露本身可能介导后代神经发育。尽管研究设计和协变量选择可以在一定程度上解决这种偏倚，但在人类研究中不能排除这种可能性。
临床考量
现有证据的平衡表明，任何常用精神药物导致的大脑宏观结构相关的致畸风险较低。SSRIs略微增加其他器官（特别是心脏）先天性畸形的风险。此处综述的证据不足以支持临床实践的任何改变，并且研究妊娠期决策的固有复杂性意味着，要达到支持临床任何改变的确信水平具有挑战性。
在撰写本文时，精神药物构成了美国、英国和许多其他国家专家推荐的围产期精神疾病治疗路径的一部分。目前向临床女性提供的科学叙述存在相当大的内在张力——我们知道精神药物对成人大脑有影响，并且知道它们能自由通过胎盘和胎儿血脑屏障，但我们目前传达的信息是，它们随后对发育中的胎儿大脑没有已知的重要影响。当前临床建议中固有的科学复杂性和不确定性可能是妊娠早期精神药物停药率高（约50%）的驱动因素之一。这是一个值得关注的问题，因为在怀孕期间停止处方精神药物会使围产期发生后续精神科急诊的风险总体增加约25%，尽管许多女性不会受到任何损害。与任何产科决策一样，必须权衡对母亲和胎儿的风险和收益。更好地了解精神药物使用对发育中大脑的相关影响，对于帮助临床女性做出知情选择并获得她们觉得能够遵循的医疗建议至关重要，以最大限度地降低不良结局风险。
未来研究目标
越来越多的证据表明，精神药物对发育中的大脑有直接的不良影响。目前量化大脑测量（通常使用MRI或EEG评估）的研究受限于小样本量。人类MRI的可重复发现需要比目前大得多的样本量。此外，前瞻性样本将受益于对药物暴露时间、剂量和持续时间的考量，这是当前研究未考虑的。血清素和多巴胺的大部分神经营养效应发生在妊娠早期，因此妊娠早期可能是风险最大的时期，研究应聚焦于此，尽管更重要的是能够清晰量化人类研究中的精神药物暴露。
理解精神药物如何影响子宫内大脑发育的一个持续挑战是，在孕妇中进行金标准比较研究存在长期的监管复杂性。这一点尤其相关，因为目前没有已发表的随机对照试验证明任何精神药物在孕期的疗效。观察性研究将始终受限于为何一个个体被处方精神药物而另一个没有的诸多复杂性。
该领域研究的一个长期目标是建立改进的临床指南。当前研究表明，对SSRI暴露任何潜在风险的彻底量化很可能产生小的效应量。因此，成本/效益分析模型将是改变临床建议的必要前提。虽然已充分证实孕期未经治疗的精神疾病会给母亲和孩子带来长期风险，但收益超过任何潜在风险的发病性质和程度需要持续研究。
结论
常用精神药物容易穿过胎盘和胎儿血脑屏障。越来越多的证据表明，它们可能随后对胎儿大脑发育产生直接的不利影响。需要进行更大规模的机制研究，以更好地指导个体治疗方法，并为孕妇提供 reassurance。
