二十碳五烯酸（EPA）通过促进TREM2依赖性的吞噬作用，改善射血分数（EF）并减轻心力衰竭症状

EPA通过TREM2调控巨噬细胞凋亡清除改善HFpEF心功能并可作为诊断标志物。

谢颖颖|何浩明|李一可|陈强|傅顺静|王哲|冯盖燕|李彦萍|高彦翔|郑京刚

中日友好医院（临床医学科学研究所），中国医学科学院与北京协和医学院联合机构，北京，中国

摘要

背景

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）占心力衰竭病例的50%以上，但目前缺乏能够改变疾病进程的疗法。二十碳五烯酸（EPA）在HFpEF中的病理生理作用尚未明确。

方法

在HFpEF的发现和验证队列中进行了综合脂质组学研究。建立了结合高脂饮食（HFD）和0.5g/L L-NAME的“双击”小鼠HFpEF模型，以再现人类的代谢炎症病理。通过预防/治疗干预（160/320 mg/kg/天，相当于人类的2/4 g/天）评估EPA的疗效。机制研究结合了转录组学、分子对接、髓系细胞2型触发受体（TREM2）敲除和siRNA沉默技术。

结果

血浆EPA缺乏与舒张功能障碍的严重程度相关，并具有额外的诊断价值。高剂量EPA（相当于4 g/天）可预防/逆转HFpEF小鼠的舒张功能障碍和细胞凋亡。EPA通过双重调节TREM2来恢复受损的吞噬作用，同时增强功能性跨膜受体表达并抑制病理性外显子域脱落。

结论

我们的研究确定血浆EPA耗竭是风险分层的潜在生物标志物，并阐明了EPA-TREM2-吞噬作用轴作为HFpEF的潜在治疗机制，表明EPA具有作为治疗药物的潜力。

引言

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）目前占心力衰竭（HF）病例的50%以上。（Campbell等人，2024年）其特征是舒张功能障碍、代谢紊乱和慢性炎症，这与射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）不同。（Mishra和Kass，2021年）尽管有针对症状缓解的指南指导疗法，但持续的住院率和死亡率凸显了亟需能够改变疾病根本分子机制的药物。（Borlaug等人，2023年）

HFpEF中的持续心肌炎症可能源于炎症消退机制的受损。（Deberge等人，2019年）在生理条件下，巨噬细胞通过及时清除凋亡细胞（吞噬作用）来终止炎症反应。（Doran等人，2020年；Zhang等人，2022年）然而，在HFpEF的慢性代谢应激微环境中，凋亡细胞过度积累会导致继发性坏死，释放出激活先天免疫受体的损伤相关分子模式，从而驱动自我延续的促炎-纤维化级联反应（Cai等人，2024年；Williams，1999年）。髓系细胞2型触发受体（TREM2）是吞噬作用的关键调节因子。（Wang等人，2023年；Zhu等人，2025年）在动脉粥样硬化（Piollet等人，2024年；Patterson等人，2023年）和心肌梗死（Gong等人，2024年；Jung等人，2022年）的临床前模型中的新兴研究表明，TREM2介导的吞噬作用通过整合吞噬信号传导和代谢重编程来协调组织修复。

二十碳五烯酸（EPA），被称为游离脂肪酸20:5或FFA20:5，是一种ω-3脂肪酸，在REDUCE-IT等标志性试验中显示出多种心血管益处，被认为是HFpEF治疗的潜在候选药物。（Gong等人，2024年；Jung等人，2022年）除了其调节脂质的作用外，EPA还通过抑制病理性细胞凋亡来发挥心脏保护作用（Borsini等人，2021年；Guo等人，2021年）。EPA衍生的特殊促消退介质通过重组膜脂质筏来促进巨噬细胞清除凋亡细胞，同时使巨噬细胞向修复表型转变。（Lamon-Fava等人，2023年；Ontoria-Oviedo等人，2022年；Duvall和Levy，2016年）然而，在HFpEF独特的病理生物学背景下，EPA增强吞噬途径与TREM2依赖的免疫代谢调节之间的机制仍不清楚。

在这里，我们报告称EPA是非心力衰竭对照组和HFpEF患者之间的差异性脂质代谢物，血浆EPA水平与舒张功能障碍呈显著负相关。外源性EPA补充剂可以预防和改善接受HFD/L-NAME治疗的小鼠的HFpEF，EPA通过激活TREM2来促进巨噬细胞吞噬作用，从而发挥保护作用。

研究人群

2022年6月至2024年11月期间，共有262名参与者入选，包括166名非HF对照组和96名HFpEF患者，来自中日友好医院的心脏病学部门。该研究是一个两阶段病例对照研究，包括一个发现队列（2022年6月至2022年12月）和一个验证队列（2023年1月至2024年11月）（图1A）。HFpEF的诊断严格遵循2021年ESC心力衰竭指南。纳入标准包括：1）存在心脏

脂质组学揭示HFpEF患者血浆FFA20:5缺乏及其与舒张功能障碍的负相关

发现队列包括20名HFpEF患者和20名匹配的非HF对照组（年龄、性别、BMI、吸烟情况、冠状动脉疾病、高血压和糖尿病），他们接受了非靶向脂质组学分析（表S1）。综合脂质组学分析在失调的脂质中识别出18类脂质，其中三酰甘油（TAGs，52.46%）占主导，其次是磷脂酰胆碱（PCs，8.77%）、二酰甘油（DAGs，6.31%）和游离脂肪酸（FFAs，5.85%）（图S1A）。为了更全面地了解病理情况

讨论

尽管对HFpEF的理解不断深入，但目前仍缺乏能够逆转疾病进展的疗法，这仍然是一个关键未满足的需求。通过结合非靶向脂质组学发现和靶向验证的综合策略，本研究揭示了HFpEF患者循环中游离EPA（FFA20:5）的特征性耗竭。FFA20:5缺乏独立地与舒张功能障碍相关，并提供了比传统风险因素更显著的诊断价值。

作者贡献

谢颖颖：概念提出、方法设计、实验研究、数据分析、初稿撰写；何浩明：数据验证、可视化处理；李一可：动物实验、组织病理学分析；陈强：资源协调、软件使用、验证；傅顺静：脂质组学分析、生物信息学处理；王哲：临床数据收集、患者招募；高彦翔：项目监督、管理、审稿与编辑；郑京刚：概念提出、监督、审稿与编辑

数据可用性

本研究生成的RNA-seq数据集在发表前不对外公开，以保护研究机密性，但将在手稿被接受后存入公共数据库。支持研究结果的加工数据包含在补充信息中。原始数据可根据合理请求从相应作者处获取，需遵守机构数据传输协议。

资助

本工作得到了国家高水平医院临床研究经费（2025-NHLHCRF-JBGS-A-WZ-11）、国家自然科学基金（编号82270352）、国家高水平医院临床研究经费（2024-NHLHCRF-JBGS-WZ-06）和国家重点临床专科建设项目（编号2020-QTL-009）的支持。

伦理批准和参与同意

人类研究：已获得中日友好医院机构审查委员会的批准（批准编号2024-KY-239）。所有参与者均提供了书面知情同意书。研究程序遵循赫尔辛基宣言。

动物研究

所有涉及动物的实验均经过了中日友好医院（临床医学科学研究所）的机构动物护理和使用委员会的审查和批准（编号2024-pz-041）。所有动物实验均符合NIH关于实验室动物护理和使用的指南。

CRediT作者贡献声明

谢颖颖：审稿与编辑、初稿撰写。何浩明：概念提出。李一可：数据分析。陈强：软件应用。傅顺静：方法设计。王哲：项目管理。冯盖燕：数据管理。高彦翔：资源协调。高彦翔：数据分析。郑京刚：审稿与编辑、资金争取。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

我们感谢中日友好医院机构动物护理和使用委员会的工作人员提供的支持。同时感谢中日友好医院（临床医学科学研究所）提供的先进流式细胞仪设备和技术支持。