1. 引言：整合与靶向肿瘤生态系统——一个新概念框架
癌症的理解已从单纯的遗传病理学观点演变为一个复杂、动态的生态系统。尽管遗传改变对肿瘤的发生和发展至关重要，但仅凭它们不足以完全解释癌症的行为和演变。肿瘤细胞的内在特性，如遗传和表观遗传改变、代谢重编程和异常信号通路，在塑造肿瘤微环境（TME）中起着关键作用。
TME是一个复杂的结构，肿瘤细胞与多种基质和免疫细胞共存，所有这些都嵌入在重塑和血管化的细胞外基质（ECM）中。TME的组成和功能状态高度依赖于背景，受组织起源、肿瘤分期、癌细胞内在特性及宿主特异性因素影响。这个生态系统通过肿瘤细胞与TME中多种细胞成分（无论是常驻的还是新募集的）之间的异型相互作用进行协调。TME包含丰富的免疫细胞、癌症相关成纤维细胞（CAFs）、内皮细胞（ECs）、周细胞以及其他组织特异性细胞类型，如脂肪细胞和通常的神经元。
TME内通信的一个关键模式是旁分泌信号，由细胞因子、趋化因子、生长因子、蛋白酶以及值得注意的是细胞外囊泡（EVs）的分泌所介导。这些因子响应内在癌症线索和各种形式的细胞应激而释放，来源于TME内的多种细胞类型，并通过与特定受体结合或通过ECM重塑对靶细胞产生直接或间接影响。 collectively，恶性细胞和非恶性细胞之间这种复杂的重叠通信机制网络驱动了肿瘤的发生、进展和治疗抵抗。
当前TME靶向疗法的悖论与向正常化的转变
虽然当前研究主要集中于阐明TME元素如何促进肿瘤发生和进展，目标是开发合理的TME靶向疗法，但最初的理解往往暗示了一种简单的“摧毁所有促肿瘤物质”的方法。然而，一个显著的悖论出现了：有证据表明，在胰腺导管腺癌（PDAC）中完全消融基质可能反直觉地增加侵袭性或无法提高生存率。此外，TME成分可能发挥抑制肿瘤或促进肿瘤的作用，并且在肿瘤发生或转移扩散的早期阶段，TME甚至可能发挥保护性、抑制肿瘤的作用。这种固有的双重性，即TME不是一个静态实体而是经历持续重塑，直接挑战了纯粹破坏性的治疗策略。
这种内在复杂性需要治疗方法的根本转变。现在的重点不是旨在完全根除，而是正常化，即重新平衡或重编程TME朝向抗肿瘤状态。这个概念最初是作为血管正常化引入的，一度局限于恢复肿瘤血管的结构和功能以增强药物向肿瘤的输送，此后已经演变并拓宽到包含针对整个肿瘤微环境的更全面方法，反映了癌症治疗中更全面的策略。这强调理解TME成分（如CAFs）的特定功能状态比其单纯的存在更为重要。这种范式转变要求高度特异性和背景依赖性的治疗干预，从广谱细胞毒性药物转向针对TME成分的靶向调节剂。值得注意的是，旨在使TME正常化的治疗策略在改善血管功能、增强免疫浸润以及提高化疗和免疫疗法疗效方面已显示出前景。
鉴于对TME动力学的这一关键理解以及对靶向性、背景特异性策略的需求，本综述旨在强调CAFs在将TME塑造成促肿瘤状态、促进癌细胞存活、进展和治疗抵抗方面的多方面作用。将特别关注由CAFs介导的复杂细胞间交互对话，以及如何将这些信号网络作为治疗靶点以实现TME正常化。
2. 癌症相关成纤维细胞（CAFs）：TME的核心协调者
CAFs是实体瘤（特别是实体瘤）TME中最丰富和功能最活跃的基质成分之一。对TME内受体-配体相互作用的分析已确定CAFs是细胞间通信的中心枢纽，显示出与其他细胞类型最高数量的双向信号相互作用。这突显了它们作为TME内协调者的关键作用。
CAFs的异质性和可塑性
CAFs并不构成一个统一的群体，而是表现出显著的表型和功能异质性。单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组学和高维分析技术的进步揭示了多种CAF亚型，通过特定的标志物表达、转录程序和TME内的功能专业化来区分。这种多样性涵盖了从促进肿瘤生长、血管生成、ECM重塑和免疫抑制到在特定背景下具有抑制肿瘤功能的活动。总的来说，这些发现强调CAFs是基质结构和免疫-代谢交互对话的动态调节者，而不是单一的促肿瘤实体。
不同CAF表型的出现是由自分泌和旁分泌信号的复杂相互作用协调的。涉及转化生长因子-β（TGF-β）和白介素-6（IL-6）的经典通路，连同来自肿瘤细胞、免疫群体和肿瘤来源的EVs的额外旁分泌线索，驱动成纤维细胞的激活和亚型特化。肿瘤细胞衍生的TGF-β促进向肌成纤维细胞表型的分化，而免疫衍生的细胞因子，特别是巨噬细胞衍生的IL-6和IL-1，有利于促炎性CAF状态的出现。这种双向通信建立了一个自我维持的纤维炎症回路，增强了肿瘤进展、免疫逃避和治疗抵抗。CAF异质性还受到细胞起源、空间分布、转录状态和动态激活轨迹的进一步影响。尽管进展迅速，但统一的分类框架和标准化命名法尚未被普遍采用。为了解决这种复杂性，整合的单细胞和空间组学方法，包括scRNA-seq、空间转录组学和质谱流式细胞术（CyTOF），已在绘制CAF多样性方面发挥了重要作用，特别是在促结缔组织增生性肿瘤如PDAC和乳腺癌中。这些研究强调CAFs是一个主要的基质区室，在塑造TME组成和功能方面起着核心作用。
重要的是，CAFs表现出显著的可塑性，并能在肿瘤发生和进展过程中经历表型转变。CAF亚型不是作为静态实体存在，而是动态地适应TME内不断变化的线索，导致多个空间组织的亚群共存。CAF在瘤内、瘤周、间质和血管周围区域内的定位进一步细化功能特化。虽然某些亚集，如血管CAFs（vCAFs），显示出相对明确的血管周围定位，但许多CAF群体的空间组织仍未完全解决。因此，空间背景提供了关键的功能洞察，但不能作为通用的分类标准，强调需要整合的单细胞、空间和功能分析以完全捕捉CAF的复杂性。一系列标志物已被用于识别CAFs，包括α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA/ACTA2）、成纤维细胞活化蛋白（FAP）、血小板衍生生长因子受体（PDGFRα和PDGFRβ）和波形蛋白。然而，没有一个单一的标志物足以普遍定义所有CAF群体，因此需要组合标志物策略来区分CAF亚型。尽管已经描述了众多的CAF群体，有时多达八种不同的表型，但三种核心亚型在不同肿瘤类型中得到了最一致地识别和功能表征：肌成纤维细胞样CAFs（myCAFs）、炎症性CAFs（iCAFs）和抗原呈递CAFs（apCAFs）。
myCAFs以高α-SMA表达和靠近肿瘤细胞为特征，主要由TGF-β信号和生物力学线索驱动。在功能上，它们介导ECM重塑和胶原蛋白沉积，导致组织僵硬和改变的机械转导。相反，iCAFs表现出一种分泌性、促炎表型，由IL-1或白血病抑制因子（LIF）信号控制，产生诸如IL-6和IL-11等细胞因子，以维持TME内的炎症回路。iCAFs高表达TGF-β受体（TGFBR2和TGFBR3），使得在TGF-β暴露下能够向myCAF样状态转变，突出了CAF在肿瘤进展过程中的可塑性和动态相互转换。apCAFs由MHC II类表达定义，显示背景依赖的免疫学功能：它们可以支持CD4⁺ T细胞激活和抗肿瘤免疫，或者作为隔离CD4⁺ T细胞的诱饵，促进无反应性或调节性T细胞分化，并有助于免疫抑制。
最近，代谢特化的CAF亚集，通常称为代谢CAF（meCAFs）或FAO-CAFs，已被识别，为CAF分类增加了额外的功能复杂性层。这些CAFs在与缺氧、糖酵解和氨基酸代谢（丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺）相关的转录程序中富集，并严重依赖脂肪酸氧化（FAO）来维持激活、存活和氧化代谢。通过代谢耦合，meCAFs可以向肿瘤细胞提供能量丰富的代谢物并重塑TME内的营养可用性。同时，它们通过产生脂质衍生的介质和执行代谢竞争来抑制效应T细胞活性，从而有助于免疫抑制微环境。meCAFs的识别提供了CAF异质性、缺氧和代谢重编程之间的机制桥梁，将CAF生物学与衰老（inflammaging）的新兴概念对齐，其中衰老相关的分泌程序与线粒体功能障碍和代谢应激协同作用，塑造全身和局部的促肿瘤炎症。
尽管CAF分类仍然依赖于背景并受肿瘤类型、疾病阶段和分析策略的影响，但反复出现的CAF亚型，包括myCAFs、iCAFs、apCAFs和代谢特化的CAFs，在不同研究中被一致地识别。
3. TME中CAF介导的机制
CAF激活涉及一系列紧密互联的过程：ECM重塑、免疫调节和血管失调，这些过程不是作为离散模块运行，而是在TME内形成一个协同的、自我强化的网络。ECM的机械特性影响免疫细胞浸润和血管灌注；缺氧动态地重塑CAF表型和免疫反应；纤维炎症放大了基质硬化和异常血管生成。 together，这些过程建立了一个耦合的生物力学和生化系统，维持促肿瘤炎症和治疗抵抗。
在这个框架内，CAFs、免疫细胞以及血管或内皮区室之间的多种三方相互作用在协调疾病进展中起着核心作用。由myCAFs驱动的基质硬化压迫瘤内血管，加剧缺氧并促进iCAF极化和免疫抑制性髓系群体的募集。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）反过来通过细胞因子如IL-6、IL-1和TGF-β增强CAF激活，而血管功能障碍使缺氧依赖的基质和免疫表型的重编程永久化。类似地，调节性T细胞（Tregs）和CAFs之间的交互对话促进了ECM重塑，物理上限制了效应T细胞进入肿瘤巢，而缺氧诱导的血管生成信号进一步放大了纤维化和免疫抑制。这些相互依赖的回路强调需要将基质、免疫和血管动力学概念化为一个单一整合的病理生理学单元的组成部分，而不是平行的、独立的通路。
因此，尽管CAF介导的TME机制通常被分类为ECM重塑、免疫调节以及血管生成或缺氧，但这些轴在功能上是不可分割的，并作为一个整合的生态系统运行，其中物理力和信号网络相互加强。这种相互作用建立了肿瘤进展的“恶性循环”。例如，CAF驱动的ECM交联超越了结构支持：促结缔组织增生性硬化机械地压迫瘤内血管，损害灌注并加剧缺氧。缺氧应激稳定CAFs中的HIF1α，进一步促进其激活并诱导促血管生成因子[如血管内皮生长因子（VEGF）]和ECM修饰酶[包括赖氨酰氧化酶（LOX）和基质金属蛋白酶（MMPs）]的分泌，从而增强基质硬化和血管功能障碍。
这些生物力学和代谢改变深刻地重塑了免疫景观。致密和僵硬的ECM构成了一个物理屏障，限制细胞毒性CD8⁺ T细胞的浸润，将它们隔离在瘤周基质中，并产生免疫排斥表型。同时，血管压迫导致的缺氧损害了T细胞的代谢适应性，并有利于免疫抑制性髓系群体的募集和维持，包括髓源性抑制细胞（MDSCs）和M2样巨噬细胞。因此，下面讨论的机制不应被解释为孤立事件，而应被视为CAF协调的病理网络的协同元素，该网络维持肿瘤生长、免疫逃避和治疗抵抗。
CAF-ECM交互对话与促结缔组织增生
CAFs是许多实体瘤中观察到的纤维化重塑和促结缔组织增生的核心驱动因素。这些过程以ECM沉积和基质硬度增加为特征。这种改变的ECM结构不仅支持肿瘤进展，而且物理上阻碍免疫浸润，特别是细胞毒性T细胞，导致免疫排斥表型。在某些癌症中，例如肝细胞癌（HCC），肿瘤发生经常发生在慢性成纤维细胞激活的纤维化或肝硬化肝脏的背景下。同时，许多肿瘤在其发展过程中主动诱导促结缔组织增生反应。例如，TME中纤维化诱导的组织硬化与癌症（如胰腺癌和乳腺癌）的不良患者预后密切相关。
异常的ECM重塑始终与增加的肿瘤侵袭性和不良预后相关，突出了其作为预后标志物和潜在治疗靶点的临床相关性。
在生理条件下，ECM有助于维持组织完整性。然而，癌细胞通过招募和重编程宿主细胞，以及重组ECM和血管系统，主动重塑其周围环境。ECM的生物力学和物理特性关键影响癌症的几乎所有标志，包括肿瘤发生、进展、侵袭和转移灶形成。此外，ECM力学直接调节癌细胞信号和行为，调节免疫细胞募集和激活，并损害肿瘤内的药物递送。
在这种背景下，CAFs和免疫细胞合作塑造了一个促肿瘤微环境。CAFs是TME内ECM沉积和重塑的关键驱动因素。它们合成和分泌大量ECM成分（包括胶原蛋白、糖蛋白和蛋白聚糖）的强大能力是特定CAF亚集的标志性特征。CAFs过度的ECM产生可能导致形成包裹癌细胞的包膜。虽然肿瘤包膜的自发性或医源性破裂与转移风险增加和不良预后相关，但积累的证据表明包膜主动调节肿瘤生物力学和生物学。特别是，它通过限制组织扩张同时促进癌细胞干性、耐药性、血管塌陷、DNA损伤和转移特性而有助于固体应力。特定ECM成分的积累，包括EDA-纤维连接蛋白、透明质酸和腱生蛋白，进一步破坏粘附信号并促进免疫逃避。此外，ECM成分如蛋白聚糖和糖胺聚糖作为细胞因子和生长因子的储存库，调节其生物利用度和信号输出，影响肿瘤和免疫细胞行为，并增加间质压力。
肿瘤相关ECM的特征是胶原交联，这是一个由LOX催化的过程。ECM交联和重塑被其他基质重塑酶（如MMPs和FAP）的失调活性所加剧。这种重塑有助于增加刚度，指导癌细胞侵袭，并阻碍免疫浸润。除了作为结构支架的作用外，ECM还作为一个动态的信号平台，通过结合恶性细胞中的细胞表面受体（如整合素）来增强机械转导。这些通路调节关键的细胞过程，包括增殖、存活、形态、粘附和运动性，并促进侵袭。
已经识别出组织特异性亚集，例如胆管癌中的基质CAFs（mCAFs），在ECM相关基因中富集，并位于侵袭前沿，该处胶原纤维垂直于肿瘤边缘排列。在肺腺癌中，早期肿瘤显示COL14A1+和COL13A1+基质相关成纤维细胞，在晚期疾病中逐渐被肌成纤维细胞样CAFs取代。
ECM的刚度是肿瘤微环境动力学的关键决定因素，影响基质细胞和EC以及免疫细胞。增加的ECM刚度激活CAFs中的Yes相关蛋白/带有PDZ结合模体的转录共激活因子（YAP/TAZ）轴，这是机械转导的核心，是CAFs产生和维持所必需的。YAP/TAZ的核激活促进血管生成相关基因的转录以及ECM和促肿瘤因子（如结缔组织生长因子（CTGF）和CYR61）的产生。YAP1的抑制可以将CAFs重编程为具有免疫支持特征的肿瘤抑制状态，突出了成纤维细胞的可塑性及其治疗潜力。
在内皮细胞中，增加的ECM刚度放大YAP/TAZ信号，促进迁移、增殖和新血管形成。此外，在更僵硬的ECM中的基质肌成纤维细胞产生更多的炎性细胞因子[IL-8，肿瘤坏死因子-（TNF-α）]和MMPs，它们降解基质，促进内皮迁移并为新血管生成创造空间。细胞因子招募额外的免疫细胞，如巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞，这些细胞反过来分泌VEGF，间接放大血管生成。
然而，僵硬的ECM也可以作为物理屏障，阻碍免疫细胞浸润到肿瘤中，并限制氧气扩散，导致局部缺氧。刚度还刺激肿瘤糖酵解（Warburg效应），伴随乳酸积累和微环境酸化，这与缺氧一起通过整合素–FAK–YAP轴调节T淋巴细胞的代谢和功能。
CAF-免疫细胞交互对话与免疫抑制
CAFs通过与先天性和适应性免疫细胞强烈而双向的相互作用，深刻地塑造了TME的免疫景观。这种交互对话已成为肿瘤进展和治疗结果的关键决定因素。CAFs通过免疫抑制和，在特定背景下，免疫刺激机制的组合来调节免疫反应，突出了它们的功能可塑性和TME内的背景依赖性。CAF介导的免疫抑制不是由单一主导通路驱动，而是来自可溶性介质、代谢竞争、ECM重塑和免疫浸润物空间重组的融合。癌症的一个标志——慢性炎症，部分由CAFs和免疫群体（特别是巨噬细胞和T淋巴细胞）之间的相互信号维持，它协调促纤维化和促炎程序，同时重塑ECM和削弱免疫效应功能。 together，这些过程建立了一个偏向耐受、细胞毒性受损和持续纤维炎症的免疫景观。
CAFs影响抗肿瘤免疫的一个核心机制是髓系细胞的募集和功能极化。CAFs分泌高水平的CXCL12、IL-6、CCL2和GM-CSF，促进TAMs、M2样巨噬细胞表型和MDSCs的积累。这些髓系群体反过来通过TGF-β、IL-6、IL-1和制瘤素M增强CAF激活，建立了一个放大基质炎症和抑制抗原呈递及效应细胞募集的正反馈回路。CAFs通过损害抗原呈递和下调共刺激分子（如CD80、CD86和MHC II类分子）进一步调节树突状细胞（DC）功能，从而限制生产性T细胞启动。在肝细胞癌中，CAF诱导的DCs转化为产生IDO的调节性DCs通过IL-6–STAT3信号促进T细胞抑制和Treg扩增，说明了CAF驱动的免疫重编程如何在抗原呈递轴的多个水平上运作。
除了可溶性信号外，CAFs还通过免疫细胞进入肿瘤巢的空间和生物力学控制来塑造免疫反应。致密的ECM沉积、透明质酸积累和改变的基质纤维排列产生物理屏障，限制细胞毒性CD8⁺ T细胞浸润，并有利于免疫排斥肿瘤的出现。CAF衍生的CXCL12梯度进一步将T细胞隔离在基质区室内，阻止有效的肿瘤接触。并行地，iCAFs分泌IL-6、PGE2和LIF，这些物质损害T细胞受体信号并促进Treg扩增，而Tregs通过TGF-β反过来增强CAF激活，增强纤维化和免疫抑制生态位。选定的空间研究说明了CAF异质性如何与免疫组织对齐：免疫排斥肿瘤在与致密纤维化和减少CD8⁺ T细胞浸润相关的myCAF样群体中富集，而免疫浸润肿瘤显示更允许免疫细胞募集的成纤维细胞程序。 together，这些相互作用创造了一个自我维持的循环，其中CAF驱动的生化抑制和物理排斥合作以限制免疫监视并削弱免疫治疗功效。
总的来说，CAF-免疫交互对话构成了一个动态的免疫调节轴，其中细胞因子网络、基质结构和免疫细胞可塑性汇聚以维持促肿瘤炎症和免疫逃避。这些见解强调，有效的治疗策略可能需要结合针对CAF介导的物理屏障和免疫抑制的方法，因为单独的免疫激活，例如通过免疫检查点阻断，在仍然基质僵硬和生化抑制的TME中可能不足。
CAF对血管生成和缺氧的影响
肿瘤血管系统的形成和重塑是由癌细胞和宿主基质成分在背景依赖的方式下驱动的。肿瘤血管持续暴露于促血管生成信号，导致结构异常的血管系统，其特征是渗漏、混乱和周细胞覆盖差，ECs形成不完整的衬里。因此，这些血管内的血流通常不规则和停滞，导致以缺氧、酸中毒和升高的间质流体压力为特征的微环境。与免疫抑制和基质纤维化协同作用的异常血管网络。
CAFs，特别是血管周围CAFs，有时称为vCAFs，分泌不同的促血管生成介质，包括VEGF-A、血管生成素-2（Ang2）、血小板衍生生长因子（PDGFs）、成纤维细胞生长因子-2（FGF2）和IL-6，刺激内皮增殖和出芽。然而，过度的ECM沉积和增加的间质压力破坏血管成熟，导致渗漏、曲折和灌注不良的血管系统。由CAFs协调的促结缔组织增生反应，以产生ECM修饰酶（如LOX、羟化酶和MMPs）为特征，改变肿瘤基质的机械特性并影响血管生成信号。因此，CAFs通过分泌MMPs降解基底膜成分并通过由Rho-ROCK和YAP信号通路介导的生物力学力促进血管生成。通过Rho-ROCK驱动的收缩性，CAFs增强ECM产生和重塑，创造一个支持血管形成和新血管生成的机械动态环境。
结构和功能异常的肿瘤血液和淋巴血管系统促进恶性细胞从抗肿瘤免疫反应中逃逸，并有助于建立免疫抑制肿瘤微环境。随着灌注变得越来越受损，出现广泛的缺氧区域。缺氧激活CAFs中的HIF-1α和HIF-2α，驱动向促炎和促血管生成表型的转变。这包括上调VEGF、CXCL12、LOX家族成员（使ECM僵硬）和增加乳酸产生并使微环境酸化的糖酵解酶。缺氧还强化iCAF表型并增强免疫抑制介质的分泌，从而将血管功能障碍直接与免疫逃避联系起来。在食管鳞状细胞癌（ESCC）中，一个独特的CAF亚集，称为缺氧诱导的衰老成纤维细胞（hsCAFs），在与缺氧和衰老相关的基因中富集。这些细胞分泌高水平的胰岛素样生长因子-1（IGF1），它抑制癌细胞中的AMPK活性，从而促进肿瘤干性。在卵巢透明细胞癌（OCCC）中，位于CAF丰富区域附近的化疗耐药癌细胞亚集显示HIF1α激活。HIF1α驱动的癌细胞和PDGF激活的CAFs之间的反馈回路是这种耐药性的基础。缺氧内皮细胞释放招募TAMs和MDSCs的因子，这些因子反过来促进进一步的血管生成并刺激CAF激活。Tregs优先在缺氧生态位中积累，那里缺氧增加它们的稳定性和抑制能力。CAF生成的ECM刚度压迫血管，恶化缺氧并进一步放大血管生成信号和免疫抑制细胞因子释放。因此，血管、免疫和基质成分参与一个自我强化的循环，维持一个异常的、缺氧驱动的微环境。
缺氧和血管生成重塑与TME内的代谢应激密切相关。低氧条件下的CAFs转向糖酵解，输出乳酸，为内皮细胞增殖提供燃料并改变免疫细胞代谢。相反，一些CAF亚集，如meCAFs——维持高线粒体活性，并向肿瘤和内皮细胞提供能量丰富的代谢物，调节血管形成和免疫功能。
总的来说，CAFs塑造血管生成和缺氧，不仅仅是作为肿瘤生长的促进者，而且是功能失调的血管-免疫-基质生态系统的架构师，其中代谢、氧气可用性和细胞因子网络汇聚以支持恶性肿瘤。
4. TME作为一个开放的生态系统
TME不是一个与宿主其他部分隔离的封闭系统，而是一个与系统性宿主因素不断对话的开放生态系统。局部TME生态位的功能状态，特别是CAFs的表型，如果不考虑这些有机体水平的影响，就无法完全理解。两个最强大的系统性驱动因素，它们预调节宿主的易感背景并调节TME，是衰老的慢性、低度炎症（'inflammaging'）和肠道微生物组。这种多尺度视角对于解释癌症进展和治疗反应中巨大的患者间异质性至关重要。
衰老（Inflammaging）：预调节成纤维细胞景观
衰老是大多数癌症的最强风险因素，这种关系远远超出了体细胞突变的逐渐积累。相反，衰老深刻地重塑了系统性宿主环境，通过衰老（inflammaging）产生一个促肿瘤发生的易感背景，这是一种随着年龄增长而出现的慢性、低度、无菌炎症状态。虽然衰老最初主要归因于衰老细胞及其衰老相关分泌表型（SASP）的积累，但新出现的共识现在认识到年龄相关代谢功能障碍的协同贡献，特别是线粒体损伤。与衰老相关的代谢重编程导致功能失调、去极化的线粒体积累，并将线粒体DNA（mtDNA）释放到细胞质和细胞外环境中。这些mtDNA片段作为损伤相关分子模式（DAMPs），激活先天免疫传感器，如cGAS-STING通路，并放大促炎细胞因子产生，从而增强系统性炎症。并行地，与年龄相关的NAD⁺耗竭和脂质重塑进一步加剧代谢应激，共同培育一个允许肿瘤进展和免疫逃避的环境。
在TME中，衰老表现为一个多细胞和动态调节的过程，延伸到成纤维细胞，包括肿瘤细胞、血管元件和免疫群体，它们相互地塑造疾病演变。衰老肿瘤细胞以持续的DNA损伤信号和染色体重组（例如，SAHF
