抗癌药物FTY720通过SET/TAF-Iβ–PP2A–SMAD3信号通路上调细胞周期调控因子BTG2，从而诱导白血病细胞进入G2/M期停滞

FTY720通过干扰SET/TAF-Iβ–PP2A复合体调控白血病细胞周期，揭示BTG2作为下游效应分子通过SMAD3依赖机制促进G2/M期阻滞的分子通路。

摘要

背景

FTY720通过干扰SET/TAF-Iβ–PP2A复合物来诱导显著的转录变化，这使得BTG2成为在多种白血病模型中始终上调的靶标。综合分析表明，FTY720能够抑制ERK的磷酸化、稳定SMAD3，并独立于p53的状态促进BTG2的转录。这些变化最终导致细胞周期停留在G2/M期，这反映了可能存在一个SET/TAF-Iβ–PP2A–SMAD3–BTG2信号通路。我们的研究结果表明，BTG2既可能是髓系白血病中的机制性效应因子，也可能是潜在的预后生物标志物。

目的

本研究旨在明确FTY720干扰SET/TAF-Iβ–PP2A复合物所导致的转录后果，并阐明FTY720诱导BTG2表达及发挥抗白血病作用的分子机制。

方法

我们对经过FTY720处理的THP-1细胞以及SET/TAF-Iβ缺失的U2OS细胞进行了转录组分析，以识别共同调控的基因和富集的信号通路。通过RT-qPCR、Western blotting、共免疫沉淀（co-immunoprecipitation）和ChIP-qPCR等技术验证了BTG2的表达，并研究了SET/TAF-Iβ–PP2A–SMAD3调控通路。通过检测cyclin B1和Cdc25C的水平以及FTY720处理后的细胞周期变化来评估其对细胞周期的影响。

结果

转录组分析显示，FTY720处理和SET/TAF-Iβ缺失均能上调BTG2的表达，其中BTG2在所有共有靶标中表现出最强的上调趋势。FTY720通过抑制ERK的磷酸化来稳定SMAD3，并增强SMAD3与BTG2启动子的结合，从而增加BTG2的转录。从功能上来看，FTY720降低了cyclin B1和Cdc25C的水平，并诱导细胞周期停留在G2/M期，这与BTG2介导的细胞周期调控机制一致。

结论

这些发现表明，BTG2可能作为FTY720介导的SET/TAF-Iβ抑制作用的下游效应因子，并提示SMAD3依赖的机制可能参与了白血病中的G2/M期停滞过程。