1. 引言
弱非共价相互作用——从强氢键（如O–H···O、N–H···N）到弱接触（C–H···π、C–H···O）和π–π堆积，再到近年来备受关注的σ-空穴相互作用（卤键、硫属键、磷属键、碳键、锇键等）——在决定分子晶体的堆积模式和性质方面起着基础性作用。这些相互作用通过引导分子堆积、形成稳健的合成子 motif，实现了多组分晶体（共晶、分子盐）和主客体体系的理性设计。
与传统衍射方法提供时空平均的电子密度图不同，固态核磁共振（SSNMR）能够直接探测特定核的局域电子环境，对非共价接触引起的微扰极为敏感。多核（1H、13C、15N、17O、19F、31P等）和多参数（化学位移、偶极耦合、J耦合、四极耦合、弛豫速率）实验可以明确识别相互作用的类型、量化相互作用强度，甚至精确定位氢等轻原子位置。此外，SSNMR能够提供高度结晶和弱结晶材料（直至衍射方法难以触及的无定形态和分散体系）的互补局域信息，包括动力学行为。
本综述以科学问题为框架，将SSNMR置于核心地位，旨在逐步解决关于弱相互作用的复杂挑战：
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检测： 给定的弱相互作用是否形成？
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分类： 相互作用的本质是什么？（离子型 vs 中性接触）
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几何： 原子位置在哪里？（精确定位氢原子，测量原子间距离）
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与其他技术联用： 如何结合互补技术获得整体理解？（与衍射、计算方法的协同）
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复杂环境中的弱相互作用： 弱相互作用在水合物、分散体或主客体组装体中如何行为？
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结构-性能关系： 弱相互作用如何影响材料性能？（关联NMR参数与宏观性质）
2. 检测：弱相互作用是否形成？
判断特定接触是否形成并显著改变结构或电子环境是研究弱相互作用的核心挑战之一。SSNMR提供了一种多功能、多参数、多核的分析手段来应对这一挑战。
关键的SSNMR观测参数包括化学位移、化学位移各向异性（CSA）、间接核自旋-自旋耦合（J）、偶极和四极耦合/谱图、通过空间的相关性以及弛豫时间。这些参数会以特征性的方式响应局域环境的变化，从而允许检测弱相互作用。通常，较强的相互作用会引起NMR参数的显著变化，而较弱的相互作用（如C–H···X接触或弱σ-空穴键）的检测和表征则更具挑战性。
近年来，高频仪器（高达1.2 GHz）和快速魔角旋转（MAS，高达160 kHz）技术的进步显著提高了灵敏度与分辨率（特别是对质子），扩大了可检测相互作用的范围。同时，新的脉冲序列使得访问14/15N和17O等先前极具挑战性但对探测弱相互作用至关重要的核成为可能。动态核极化（DNP） SSNMR的显著进展也使得以前难以触及的系统（如生物和主客体系统）能够进行详细的结构表征。
化学位移是应用最广泛的弱相互作用标记。氢键质子通常在1H谱图中高场区域（10-20 ppm）产生共振，位移大小与相互作用强度和N/O–H键极化程度大致相关。13C和15N核能提供有价值的补充信息：氢键形成通常导致13C位移向高场移动约6-7 ppm，而15N信号则可移动25-100 ppm，具体方向取决于官能团。对于非常弱的C–H···X氢键，其变化趋势与强氢键相似但幅度较小，通常约为传统N–H···O键位移的40%。17O SSNMR尽管存在四极展宽和天然丰度极低的问题，但已成为探测氢键的强大工具，氧化学位移范围宽，对键合几何高度敏感。
耦合与各向异性（CSA）可作为弱相互作用的独立标记。CSA编码了核周围的电子结构，而偶极和四极耦合直接反映了原子核间距和局域对称性。对于弱相互作用，CSA张量值（δ11, δ22, δ33）尤其有价值，因为它们随质子位置和键合几何结构发生系统性变化。对于四极核（如2H, 14N, 17O），四极耦合常数（CQ）极具揭示性，键长或局域对称性的变化会直接调制CQ，从而能够定量评估相互作用强度。
通过空间的相关性实验（如二维1H DQ/1H SQ MAS和1H-nX HETCOR）可以直接确定给体与受体核之间的空间邻近性，即使在复杂或无序材料中也能实现。这些方法对于绘制氢键网络、确认相互作用的存在至关重要。
3. 分类：相互作用的本质是什么？
在超分子化学中，理解非共价相互作用是合理设计具有定制物理化学性质的新固体形态的基础。其中，氢键因其方向性、可调强度和结构相关性而显得尤为重要。
确定质子的位置，从而定义相互作用的本质，对于理解、预测和调节单组分及多组分固态系统的性质和性能至关重要。这在制药领域尤其相关，因为活性药物成分（API）固体形态的明确鉴定不仅符合伦理和监管要求，也确保了最终产品的稳定性、有效性和可生产性。
基于质子位置和相互作用的性质，可以区分不同的互变异构或两性离子形式，以及分子盐和共晶的形成，这些形态可能表现出显著不同的物理化学和生物制药行为。
SSNMR化学位移的变化可用于关联相互作用的性质。在13C CPMAS分析中，可以通过研究羧基和羰基碳信号的位移来探索这种相互作用。例如，对于通用的COOH···N/O接触，中性COOH共振在形成中性氢键相互作用（COO–H···N/O）、通过同合成子形成二聚化（COOH···HOOC）或形成羧酸盐（COO−···H–N+）时，会逐步向高场移动约6-7 ppm。然而，这些情况可能重叠，使得仅依靠13C数据来明确质子位置具有挑战性。
相比之下，15N CPMAS通常能提供更决定性的证据，因为其化学位移范围比13C更宽，且氮原子直接参与氢键相互作用。中性氢键通常引起15N位移5-50 ppm（向高场或低场），而质子化可使脂肪胺信号向高场移动达~25 ppm，使芳香胺信号向低场移动~80-100 ppm。
化学位移各向异性（CSA）进一步扩展了SSNMR用于探测质子化状态和氢键的工具箱。13C化学位移张量分量能够灵敏地报告COOH/COO−基团的质子化状态。类似地，15N CSA可以深入洞察质子化状态。
超越常规一维谱图，二维SSNMR实验（如1H DQ/1H SQ MAS）通过直接探测相互作用的性质，显著增强了区分固体形态的能力。例如，在阿扎酸-异烟酰胺共晶的研究中，1H DQ/1H SQ MAS谱图清晰地揭示了酸-吡啶和酸-酰胺异合成子的存在，从而能够在合成子水平上对氢键 motif 进行分类。
其他核，特别是常见的氢键受体，如14N、17O和35Cl，近年来也崭露头角，提供了最直接和诊断性的信息。例如，简单的1D 17O MAS谱可以有效区分羧酸盐和共晶，盐中几乎等效的羧酸氧位点产生单一信号，而共晶中羧酸的不同氧位点产生两条分离良好的17O谱线。
4. 几何：原子位置在哪里？
之前讨论的根据氢位置将弱相互作用定性为中性或离子性的方法，可以通过利用SSNMR测量定量原子核间距的能力变得确定无疑。在现代SSNMR中，准确的核间距离最常通过分析同核和异核偶极耦合来获取，这两者都与核间距的立方成反比。
基于15N实验的N–H距离测量在探测氢键、质子定位和分子及生物分子系统中的结构细化方面长期发挥着关键作用。最早的能够获取这些距离的技术利用了转子同步的再耦合方法，最著名的是旋转回波双共振（REDOR）。在快速/超快MAS的推动下，几种基于相关性的方法变得更广泛应用。一个清晰的演示是可变接触时间（CP-VC）下的交叉极化（CP），在≥60 kHz MAS下进行：对一系列等距的接触时间获取15N（或13C）信号，并沿采集维和接触时间维进行傅里叶变换。这产生一个二维谱图，其中间接维编码缩放后的15N–1H偶极频率，表现为特征性的双峰图案，其分离度（称为偶极裂分，Δ）与偶极相互作用直接成正比，由此可以获得15N–1H距离。
基于14N实验的N–H距离测量近年来也在快速/超快MAS下变得实用。与15N相比，14N提供了天然丰度的灵敏度，但引入了历史上限制其使用的四极并发症。现代快速MAS、质子检测和基于对称性的偶极再耦合方案现在缓解了这些问题，使得1H–14N距离可以在真实系统上可靠地获取，通常无需标记。一个核心发展是1H{14N} PM-S-RESPDOR（相位调制S-R-4-1-2旋转回波饱和脉冲双共振），它在1H上结合了基于S-R-4-1-2对称性的偶极再耦合，并在14N上施加了一个宽带相位调制的饱和脉冲。
基于17O实验的O–H距离测量为氢键几何结构提供了互补信息。尽管17O历史上存在灵敏度和线型挑战，但快速/超快MAS、1H检测和现代再耦合方案已使17O–1H距离在真实样品（通常需要17O富集）上变得可通过实验处理，并与N–H测量互补。Brinkmann和Kentgens通过专门在1H上使用S-R-4-1-2序列脉冲来再耦合17O–1H偶极相互作用，演示了17O–1H距离测量的早期示范。
除了这些主要的N–H和O–H度量标准外，额外的核间度量标准可以提供正交约束，帮助最终确定氢原子位置，并在谱图拥挤或多个结构假设仍然可行时细化弱相互作用的几何结构。这包括1H–1H同核再耦合提供的H···H分离信息，以及当氯离子作为弱相互作用受体时，质子检测实验提供的H···Cl邻近性信息。
5. 与其他技术联用：如何结合互补技术获得整体理解？
SSNMR与衍射和计算方法的协同整合，即NMR晶体学，已成为现代结构化学的基石，推动了结构确定和弱相互作用研究的边界。
虽然传统的衍射方法，如SCXRD和PXRD，仍然是探测晶体固体的基本工具，但当存在局部或动态无序，或长程有序被破坏或缺失时（例如在纳米晶体或无定形材料中），它们就显得不足。在这种情况下，这些方法无法提供固体化合物的全面和明确的结构概览。
SSNMR通过提供这些技术通常无法获得的局部结构见解，包括关键的质子定位和氢键网络信息，独特地补充了衍射方法。最近，SSNMR与分子动力学（MD）模拟和机器学习（ML）模型的整合进一步拓宽了NMR晶体学的范围。这些方法的结合不仅加速了晶体材料晶体结构的验证或从头确定，而且实现了无定形材料的原子级表征，而无需补充实验技术。
SSNMR、DFT和NMR参数计算之间的相互联系至关重要。基于DFT的晶格能量最小化显著改善了氢的位置，超出了仅从XRD确定的位置，而计算与实验NMR参数之间的比较对于确认结构模型至关重要。将SSNMR实验与用于化学位移预测的ML模型相结合，为探测原子级结构提供了前所未有的机会。
6. 复杂环境中的弱相互作用
除了在分子晶体中的基本作用外，弱相互作用在更复杂的系统中同样重要，涵盖有序和无序混合物以及无机和有机材料。
化学和生物复杂环境中的氢键：在这些环境中，水分子被普遍认为是关键的媒介，主要归因于其参与氢键的非凡能力。除了这些常规相互作用外，水还可以促进更微妙的非共价相互作用，例如O–H···π接触，其中芳香环有效地充当类氢键框架中的质子受体。
无定形固体分散体（ASD）中的氢键：将难溶性结晶API转化为其无定形对应物是增强溶解动力学从而提高口服生物利用度的既定有效策略。ASD为此目的提供了一个多功能平台。在ASD中，稳定性通过特定的药物-聚合物相互作用得到进一步强化，包括氢键、离子缔合、π–π堆积和其他静电力等，这些作用抑制了API分子的自缔合并压制了重结晶途径。
受限环境中客体分子的氢键：理解客体分子如何在分层组织的环境中相互作用和移动是开发先进材料的关键。SSNMR（1D和2D技术、弛豫
