Roshni Bibi | Arunika Koley | Koustav Sarkar
生物技术系，生物工程学院，SRM科学技术学院，Kattankulathur，泰米尔纳德邦 603203，印度
摘要
背景
癌症仍然是全球最紧迫的健康挑战之一，传统的治疗方法如化疗和放疗效果有限，并且具有严重的长期副作用。外泌体——由多种细胞类型分泌的纳米级细胞外囊泡（30–150纳米）——由于其固有的生物相容性、低免疫原性和穿越生物屏障的能力，成为癌症诊断和治疗的有希望的候选者。
方法
对近期文献进行了全面回顾，总结了与癌症纳米医学相关的外泌体生物学、分离技术和工程策略的进展。特别强调了依赖于内体分选复合体（ESCRT）的生物发生机制、分子货物分析以及在靶向药物递送中的应用。
结果
肿瘤来源的外泌体在癌症进展中起着多方面的作用，包括调节肿瘤微环境、促进转移和诱导治疗抵抗。它们的分子货物——包括蛋白质、脂质和核酸——反映了肿瘤细胞的生理或病理状态。外泌体分离、表面修饰和治疗载荷加载方面的技术创新显著提高了靶向递送和临床前治疗的效果。值得注意的是，载药外泌体显示出克服多重耐药性的能力。
结论
外泌体在精准肿瘤学中具有巨大潜力，可以通过改进药物递送和诊断应用来实现。然而，将其临床应用化需要标准化的生产流程、全面的安全性评估和可扩展的生产方法来解决当前的限制。新兴策略如外泌体模拟物和人工智能辅助的生产优化有望解决这些限制，为个性化、高效和靶向的癌症治疗提供指导。
引言
以前被认为是细胞废物的外泌体——内源性细胞外囊泡（30-150纳米）——介导细胞间通讯，并在癌症治疗中显示出治疗潜力。与合成纳米颗粒不同，外泌体具有更好的生物相容性、较低的免疫原性以及穿越生物屏障（如血脑屏障）的能力。本文结合了2016年关于载紫杉醇外泌体的关键研究结果以及截至2025年的最新科学和临床进展，展示了基于外泌体的治疗方法正在各个方面发生变化。化疗、放疗和靶向治疗都是治疗和治愈癌症的关键因素，但这些常见方法可能具有不良副作用和长期问题，从而降低治疗效果。利用外泌体是一种有效的方法，因为它们具有特定的诊断和治疗癌症的特性。
细胞释放出细胞外囊泡（EVs），这些小颗粒具有脂质双层膜。细胞外囊泡对细胞间的通讯至关重要，既影响正常的生理功能也影响疾病的传播。这一过程将蛋白质、核酸和脂质运输到目标细胞，从而改变其功能。外泌体、微囊泡和凋亡小体是三种主要类型的细胞外囊泡。外泌体长度在30至150纳米之间，来源于多囊泡内体（MVEs），当细胞与质膜融合时释放出来。相比之下，巨囊泡从细胞外部通过出芽方式形成（50–1000纳米）。当细胞死亡时，会释放出凋亡小体，这是较大的囊泡（1–5微米），其中包含细胞碎片。外泌体在癌症治疗中具有巨大潜力，因为它们能够传递蛋白质、miRNA和脂质等关键分子。外泌体中的化合物表明它们可以用于药物递送、调节免疫系统和定位疾病迹象。大多数真核细胞都会分泌外泌体，这些微小颗粒大小为30至150纳米，由脂质双层膜包裹。1990年科学家发现了外泌体，但最初误认为它们是细胞废物。大量研究和新的研究方法证明它们在细胞间传递信息，并对健康和疾病（包括癌症）的许多生物过程产生影响。研究人员建议在癌症治疗中利用外泌体的特性，因为它们具有双重功能：首先，外泌体用于将抗癌药物和其他化学物质输送到癌细胞；其次，肿瘤细胞释放含有癌症特异性化合物的外泌体，这使得在体液中更容易检测到它们，使其成为诊断和预后生物标志物的潜在工具。外泌体已成为癌症治疗的流行替代方案，因为它们具有多种不同的功能和多样的特性。
部分内容
生物发生
内体系统是细胞内部复杂的隔室网络，负责分类和移动细胞货物。它产生带有膜的小囊泡——外泌体。在生物发生的第一个阶段，内体隔室对主要货物进行分类，随后这些货物转化为晚期内体或多囊泡体（MVBs）。随着内体系统的老化，它会折叠形成称为腔内囊泡（ILVs）的微小封闭囊泡。
外泌体的组成
外泌体能够识别多种物质，因为它们对细胞间通讯至关重要。ExoCarta数据库显示，外泌体由13,472种蛋白质、3,408种mRNA、4,946种miRNA和3,946种脂质组成。这些货物分子（脂质、蛋白质、DNA、mRNA和非编码RNA）对于维持细胞平衡和管理其功能至关重要。
肿瘤来源的外泌体
肿瘤细胞通常以附着在膜上的囊泡形式释放到细胞外。肿瘤来源的外泌体对于细胞间的通讯至关重要，它们建立了有助于肿瘤存活和生长的肿瘤微环境。恶性肿瘤细胞产生的外泌体含有特定的分子货物，揭示了癌细胞与其周围环境的相互作用方式。
外泌体在癌症进展中的作用
外泌体通常由细胞释放，但它们的货物组成变化和表达增强对癌症的生长和扩散至关重要。外泌体是由血液、唾液、血浆和羊水等生物液体释放的小囊泡，通过超离心分离后研究其生物分子内容。这些囊泡通过发送信号促进癌症在邻近或远端细胞的生长。
外泌体癌症免疫疗法
外泌体癌症免疫疗法是一个新兴的研究领域，利用细胞释放到细胞外的小囊泡来增强免疫系统识别和杀死癌细胞的能力。这些囊泡因其能够直接将蛋白质、脂质、核酸和其他生物活性化学物质传递到目标细胞而受到关注。
针对特定类型的癌症的外泌体
大多数特定于癌症的外泌体是肿瘤来源的外泌体（TDEs），它们来源于不同类型的癌细胞，并携带反映其来源肿瘤特征的独特分子货物。在肿瘤微环境和远处器官中，外泌体有助于细胞间的通讯，从而促进癌症生长、扩散、控制免疫系统并抵抗治疗。
靶向递送的精准工程
外泌体的一个主要优点是它们可以改变表面，使其能够被递送到特定细胞。这种精准的递送方式减少了副作用并提高了治疗效果。通常将能够识别并粘附在患病细胞高表达受体上的配体连接到外泌体膜上以进行表面工程。例如，将外泌体导向非小细胞肺癌等癌症中大量存在的sigma受体。
研究人员正在探索基于外泌体的治疗方法，因为它们具有特殊性质。迄今为止，临床前和早期临床试验的结果令人鼓舞。外泌体在癌症的诊断、预测和治疗方面显示出巨大潜力。表1比较了不同外泌体试验：DC-exosomes（NCT04592484）用于NSCLC疫苗，显示出40%的免疫反应率；载紫杉醇的外泌体在卵巢癌异种移植中克服了多重耐药性（效果提高了5倍）。
将外泌体疗法从研究阶段转化为临床实践的工作正在进行中，尽管存在一些问题，但结果总体上是积极的。基于外泌体的治疗方法在早期临床研究中已被证明是安全且耐受性良好的，例如在转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌等疾病中的应用。到2025年，这一领域已经取得了显著进展，许多生物技术公司正在开发针对不同疾病的外泌体疗法。
尽管目前存在一些挑战，但基于外泌体的疗法前景非常光明。该领域发展迅速，正在寻找新的方法来解决现有问题。基因工程、合成生物学和生物工程使得构建混合和完全合成的外泌体模拟物变得更加容易，这些模拟物更适用于疾病治疗。此外，人工智能驱动的解决方案正在提高生产效率和质量控制。
外泌体操作引发了超出技术挑战的伦理问题。来自间充质干细胞或iPSC的外泌体避免了胚胎干细胞的争议，但需要严格的知情同意书，同时需要详细说明货物变异性和长期基因转移风险。通过外泌体miRNA/DNA的水平基因转移可能会无意中促进非靶细胞的肿瘤发生或药物耐药性，因此需要进行临床前基因组稳定性评估。
结论
外泌体在癌症生物学中具有重要意义，因为它们改变了我们对肿瘤生长和扩散方式、免疫系统运作方式以及如何治疗耐药性癌症的理解。这些细胞外的微小囊泡曾经被认为是细胞废物，但现在我们知道它们对细胞间的通讯至关重要。它们改变了肿瘤周围的微环境及其向其他部位的扩散。
所有作者声明没有利益冲突。
资金支持
本研究部分得到了印度医学研究委员会（ICMR，批准令号IIRP-2023-5901/F1）和印度政府（批准令号11019/07/2018-Sch）的支持。
CRediT作者贡献声明
Roshni Bibi：撰写——审稿与编辑、原始草稿撰写、软件使用、方法学设计、数据整理。
Arunika Koley：撰写——审稿与编辑、原始草稿撰写、方法学设计、研究工作。
Koustav Sarkar：撰写——审稿与编辑、原始草稿撰写、可视化处理、验证、监督、资源管理、资金筹集、概念构思。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
