引言
肠道黏膜在持续暴露于膳食和微生物抗原的情况下，能维持免疫激活与耐受之间的微妙平衡。这种平衡依赖于肠道上皮及相关免疫细胞的完整性和调节功能。在乳糜泻（CD）中，携带HLA-DQ2或HLA-DQ8等位基因的遗传易感个体摄入麸质会破坏这一平衡，导致慢性炎症和绒毛萎缩。
HLA依赖性麸质识别与TG2介导的免疫激活
CD是一种由小麦、大麦和黑麦中的麸质蛋白触发的免疫性疾病。绝大多数患者携带HLA-DQ2.5单倍型，少数为HLA-DQ2.2或HLA-DQ8。麸质富含脯氨酸，能抵抗胃肠道蛋白酶降解，部分消化的麸质肽积聚在肠腔，成为组织转谷氨酰胺酶2（TG2）的底物。TG2将麸质中的谷氨酰胺残基脱酰胺为谷氨酸，增加其与带正电荷口袋的HLA-DQ2/DQ8分子的亲和力，形成HLA-DQ-麸质复合物，进而强烈激活麸质特异性CD4+T细胞。炎症信号或细胞应激可增强TG2的活性和表达，加剧免疫反应。
Th1和Th17免疫应答：麸质反应性T细胞、细胞因子与调节通路的作用
TG2脱酰胺的麸质肽通过抗原呈递细胞激活CD4+T细胞，诱发以IFN-γ和IL-21为主的Th1免疫应答。IFN-γ促进上皮细胞表达HLA-E，激活表达CD94/NKG2C的细胞毒性上皮内淋巴细胞（IEL）。IL-15通过Akt通路增强IL-21合成，二者协同放大Th1反应。此外，CD黏膜中Th17型细胞因子（如IL-17A、IL-6）水平升高，且调节机制缺陷（如A20泛素结合域缺失）可导致致病性Th17细胞活化。IFN-γ和IL-21还能诱导抗脱酰胺麸质肽抗体产生，但单纯的Th1反应不足以引起绒毛萎缩，细胞毒性IEL的激活是关键下游事件。
先天免疫失调与上皮应激反应
非HLA基因座编码的蛋白质调节先天免疫信号、上皮应激反应和黏膜稳态。麸质肽（如α-麦胶蛋白肽P31-43）具有先天免疫刺激特性，可诱导IL-15产生，干扰上皮内吞途径，延长受体酪氨酸激酶表面滞留，维持IL-15/IL-15Rα反式呈递。小麦中的α-淀粉酶/胰蛋白酶抑制剂（ATIs）作为TLR4配体，直接激活单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DCs），加剧炎症。活跃期CD的特点是CD8+αβ T细胞IEL扩增，获得NK样表型（高表达NKG2C、NKG2D，低表达CD94/NKG2A），通过TCR非依赖性机制杀伤肠上皮细胞。IL-15促进IEL扩增和颗粒酶B表达，拮抗TGF-β1和Treg的免疫抑制。先天淋巴样细胞（ILCs）中，NKp44+ILC1s在活跃期CD扩增，产生IFN-γ和细胞毒性分子，与绒毛萎缩严重程度相关。
基质细胞与免疫细胞在肠黏膜中的双向互作
基质细胞（成纤维细胞、肌成纤维细胞）不仅合成细胞外基质，还通过产生细胞因子（如IL-6、APRIL、CXCL12）维持浆细胞存活。在CD中，活化Th1细胞诱导肠道肌成纤维细胞产生基质金属蛋白酶（MMPs），降解细胞外基质。单细胞和空间转录组学发现，绒毛-隐窝连接处活化的成纤维细胞高表达CXCL9/10、OSM、IL-32和BAFF，与细胞毒性CD8+IEL和活化CD4+T细胞扩增相关。人肠道类器官实验表明，麸质刺激迅速诱导基质区产生IL-7，后者是驱动CD8+IEL细胞毒性、上调NKG2C/D并诱导上皮凋亡的关键放大器。
乳糜泻的异质性
CD存在生物学异质性：早期可表现为轻微上皮应激反应、绒毛钝化和IEL选择性增加，伴随I型干扰素活性和JAK/STAT转录模块激活。免疫格局各异，部分患者保留IEL抑制性NK受体信号和IL-10/IFN-γ平衡，另一些则出现完全细胞毒性IEL表型。上皮应激、免疫激活和基质支持通路随时间分化，导致不同疾病轨迹，包括麸质依赖性炎症、麸质非依赖性免疫激活及向淋巴瘤进展。
结论
麸质特异性CD4+T细胞应答的启动依赖于麸质肽、HLA-DQ2/8和TG2的协同作用，但上皮损伤需要细胞毒性CD8+IEL的激活。IL-15与Th1细胞因子共同增强IEL细胞毒性。B细胞通过表达TG2特异性B细胞受体和HLA-DQ2.5高效呈递脱酰胺麸质肽，可能参与上皮损伤。肠道微生物群（如变形菌门）的蛋白酶活性可增强麸质依赖性免疫病理。治疗上，除无麸质饮食外，针对TG2抑制、HLA-麸质呈递阻断、IL-15通路调控等策略正在开发。难治性CDII型是一种低度上皮内淋巴瘤，需专科管理。未来需改进疾病模型以阐明病理事件顺序并测试新疗法。
