引言
结直肠癌（CRC）是全球发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）为部分CRC患者带来了希望，但占病例85%以上的微卫星稳定（MSS）或错配修复功能完整（pMMR）型CRC对其反应率极低（<5%）。这种耐药性的核心在于肿瘤微环境（TME）中形成了一个由髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg）构成的强大且持久的免疫抑制轴。
MDSC与Treg在CRC中的富集、募集及互诱导
MDSC（包括PMN-MDSC和M-MDSC）和Treg在CRC肿瘤组织中共同富集，其空间共定位并非偶然，而是由精密调控的机制驱动。
趋化因子驱动的双向募集
肿瘤细胞、基质细胞等分泌CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CXCL8等趋化因子，形成浓度梯度。MDSC通过产生CCL3、CCL4、CCL5等吸引表达CCR5的Treg。同时，Treg通过分泌IL-10和TGF-β增强CXCL8介导的表达CXCR2的PMN-MDSC的募集。MDSC衍生的S100A8/A9也参与自身募集。这些趋化因子回路构成了一个正反馈循环，确保MDSC和Treg持续不断地被招募至肿瘤部位。
MDSC诱导的Treg扩增与Treg支持的MDSC功能
MDSC通过多种机制促进Treg扩增和功能：其高表达的ARG1和iNOS耗竭微环境中的精氨酸，诱导CD4+T细胞向FoxP3+Treg分化；分泌的TGF-β和IL-10是Treg诱导的关键细胞因子；细胞表面的PD-L1与T细胞上的PD-1结合也可促进免疫耐受。MDSC还能抑制树突状细胞（DC）的成熟，削弱抗原呈递能力。
Treg则通过分泌IL-10、TGF-β、IL-35等细胞因子增强MDSC的免疫抑制功能，上调其ARG1和iNOS的表达。Treg表面的CTLA-4与DC上的CD80/CD86竞争性结合，可诱导DC表达IDO，进一步营造耐受环境。此外，Treg表面的CD40L与MDSC上的CD40结合，能激活NF-κB–STAT3通路，共同上调IL-10、TGF-β、ARG1和iNOS，形成强烈的双向强化。β2整合素介导的细胞间直接接触进一步稳定了这种相互作用。
Treg亚群、表型可塑性及Th17细胞的作用
Treg在CRC TME中具有异质性和可塑性。例如，部分Treg可表现出Th17样特征（RORγt+），这些“ex-Th17 Treg”由Th17前体细胞在TGF-β丰富的微环境中经重编程转化而来，虽保留某些炎症特征但主要发挥抑制作用。Th17细胞及其特征性细胞因子IL-17A能通过CXCL1/CXCL2/CXCL8信号招募PMN-MDSC，间接强化免疫抑制轴。在CRC进展过程中，TME的平衡逐渐向Treg优势倾斜。
MDSC–Treg轴驱动免疫抑制的分子机制
MDSC与Treg通过细胞因子、代谢调节、接触依赖信号和表观遗传编程等多种机制协同发挥强大的免疫抑制作用。
细胞因子和共抑制信号
IL-10和TGF-β是维持该轴的核心双向介质。IL-10通过JAK–STAT3通路上调MDSC的ARG1和iNOS，并促进Treg诱导。TGF-β通过SMAD2/3通路维持Treg的FoxP3表达，并抑制CD8+T细胞和NK细胞的细胞毒性。PD-1/PD-L1和CTLA-4等免疫检查点分子在抑制效应T细胞功能、促进Treg扩增和诱导IDO表达等方面也发挥关键作用。
代谢重编程
CRC TME中的代谢变化是免疫抑制得以维持的重要基础。MDSC高表达ARG1，耗竭微环境中的精氨酸，导致T细胞功能失调。色氨酸通过IDO–犬尿氨酸途径代谢，其产物可通过激活芳香烃受体（AhR）促进FoxP3表达和Treg分化。MDSC和Treg等细胞表达的CD39和CD73可将胞外ATP代谢为免疫抑制分子腺苷，腺苷通过A2AR受体抑制效应免疫细胞功能。肿瘤缺氧通过HIF-1α上调CD73等分子，进一步加强腺苷通路。
关键信号通路与表观遗传程序
STAT3、NF-κB和HIF-1α是整合上游信号、稳定MDSC和Treg抑制表型的核心转录因子。STAT3被IL-6、IL-10等激活后，诱导ARG1、iNOS、PD-L1等免疫抑制分子的表达。NF-κB活化促进炎症因子和趋化因子的产生，持续招募和激活免疫抑制细胞。HIF-1α作为缺氧感应器，不仅调控糖代谢相关基因，也直接上调多种免疫抑制分子，并通过表观遗传修饰巩固抑制性程序。
肿瘤微环境因素协同塑造MDSC–Treg免疫抑制轴
CRC独特的TME，特别是肠道菌群和局部代谢环境，深刻影响着MDSC-Treg轴。
理化应激与代谢重编程
肿瘤缺氧稳定HIF-1α，直接上调免疫抑制分子并促进Treg分化。瓦博格效应导致乳酸大量堆积，乳酸不仅能直接支持MDSC和Treg的功能与扩增，其造成的酸性环境以及与其他细胞（如效应T细胞）对葡萄糖的竞争，也为免疫抑制细胞提供了选择性优势。
肠道菌群与微生物代谢物
具核梭杆菌（Fn）能通过TLR4–NF-κB信号通路以及其外膜蛋白Fap2与TIGIT等分子的相互作用，促进MDSC和Treg的富集。厌氧消化链球菌通过其表面蛋白与整合素α2/β1结合，激活PI3K–Akt–NF-κB通路，促进免疫抑制。微生物代谢物如4-HPA可通过激活JAK2/STAT3–CXCL3轴招募PMN-MDSC。短链脂肪酸（SCFAs）和次级胆汁酸等代谢物则在不同背景下对免疫调节具有复杂且有时相反的作用。
外泌体介导的细胞间通讯
肿瘤细胞、MDSC和Treg释放的外泌体携带miRNA（如miR-21, miR-146a）、TGF-β等物质，能够在细胞间远距离传递免疫抑制信号，扩大免疫抑制网络的影响范围。
靶向MDSC–Treg轴的治疗策略与临床进展
鉴于MDSC-Treg轴是MSS/pMMR CRC产生免疫抵抗的核心，靶向此轴是改善其免疫治疗疗效的关键。
抑制细胞募集和血管生成
III期STELLAR-303试验显示，多靶点TKI药物Zanzalintinib（抑制TAM kinases, MET, VEGFR等）联合PD-L1抑制剂Atezolizumab，在难治性MSS CRC患者中展现了显著的总生存期获益。抗血管生成药物（如Bevacizumab）联合ICIs也在早期研究中显示出潜力，其机制可能与改善缺氧、减少免疫抑制细胞浸润有关。靶向CSF-1/CSF-1R轴可重编程髓系细胞，减少M-MDSC和M2型TAM，与ICI联用有协同作用。
新型免疫检查点组合疗法
除PD-1/CTLA-4外，靶向TIM-3、TIGIT、LAG-3等新型免疫检查点的抗体药物正在研究中。这些分子在TME内的Treg等细胞上高表达，共同维持免疫抑制。联合阻断这些新靶点与PD-1/PD-L1，有望更有效地解除免疫抑制。
基于微卫星状态的分层治疗
对于MSI-H/dMMR CRC，虽然对ICI敏感，但部分患者会出现耐药，其TME中常富集MDSC。联合低剂量Ipilimumab（抗CTLA-4）和Nivolumab（抗PD-1）已显示出疗效。对于MSS/pMMR CRC，则需要“多管齐下”的策略，同时靶向MDSC募集和Treg功能。
破坏MDSC–Treg轴以增强疫苗等其他免疫疗法
MDSC和Treg会削弱肿瘤疫苗的效果。将靶向MDSC/Treg的药物（如CSF-1R抑制剂、低剂量环磷酰胺选择性清除Treg）与疫苗联合，有望改善抗原特异性T细胞的 priming 和效应功能，为MSS/pMMR CRC的免疫治疗提供新思路。
结论与展望
靶向MDSC-Treg轴已成为克服MSS/pMMR CRC免疫治疗耐药的重要策略。随着对免疫抑制机制理解的深入，以及单细胞多组学、空间转录组等技术的发展，未来有望实现更精准的患者分层和个体化联合治疗。结合抗血管生成、新型免疫检查点抑制、代谢调节、微生物组调控等多重手段的方案，将为这类难治性CRC患者带来新的希望。
