综述：先天免疫激活：在病原体之外的作用——稳态炎症过程中细胞修复途径与损伤相关分子（DAMPs）之间的相互作用

先天免疫通过识别细胞损伤相关分子模式（DAMPs）调控炎症反应，DAMPs包括异常核酸、脂质、蛋白聚集和代谢物，其积累反映修复机制缺陷，导致慢性炎症。

Caitlyn Myers|Najmeh Saffarzadeh|Maria Öberg|Josue Enriquez|Josefine Carlsson|Anetta Härtlova

瑞典哥德堡大学萨尔格伦斯卡学院生物医学研究所，微生物学与免疫学系

摘要

先天免疫长期以来被认为是一种防御系统，旨在检测和消除入侵的微生物。然而，它的功能不仅限于病原体控制，还包括对细胞完整性的持续监测。细胞稳态依赖于一系列修复机制，这些机制维持基因组稳定性、蛋白质稳态、脂质平衡以及细胞器的质量。当这些系统出现故障时，核酸、脂质、蛋白质聚集体和代谢物等内源性分子会发生异常定位或修饰，从而形成损伤相关分子模式（DAMPs）。这些信号标记出修复失败的位置，并激活先天免疫传感器，即使在没有感染的情况下也会引发炎症。在这篇简短综述中，我们概述了主要的DAMPs类别，并展示了它们的积累如何反映特定修复途径的缺陷。我们认为先天免疫与细胞修复在本质上是相互关联的：当修复机制正常运作时，炎症是短暂的且会自行消退；而当修复失败时，炎症会转变为慢性炎症并导致疾病。

引言

生命依赖于细胞和组织持续适应压力的能力。在日常生活中，每个细胞都会不断面临来自外部环境和机体内部的刺激。这些刺激包括病原体和环境损伤，也包括DNA损伤、线粒体功能障碍、蛋白质错误折叠以及细胞器应激等内源性威胁[[1], [2], [3], [4]]。在大多数情况下，修复和质量控制机制能够恢复细胞完整性，从而维持组织稳态。然而，当这些机制失效或不堪重负时，内源性分子可能会发生异常定位、化学修饰，或释放到细胞外或细胞质中，此时它们不再被视为无害物质。在这种状态下，这些分子会作为危险信号（DAMPs）激活先天免疫系统并引发炎症，即使在没有感染的情况下也是如此[5]（图1）。因此，免疫激活不仅可以被视为对病原体或明显组织损伤的反应，也可以看作是细胞修复机制的内在延伸。例如，溶酶体功能受损、DNA完整性受损或RNA质量控制异常都可能产生危险信号，从而激活免疫反应[[6], [7], [8]]。在这篇综述中，我们探讨了细胞内在修复途径与先天免疫激活之间的相互作用，以及它们的失调如何导致慢性炎症和疾病。

章节摘录

从模型到分子：DAMPs作为修复失败的信号

传统上，先天免疫系统被视为一种用于检测和消除入侵微生物的防御机制。然而，越来越多的证据表明，它的作用远不止于病原体控制。先天免疫系统并非处于待激活状态，而是持续监测组织中的危险和异常信号[9]。

随着研究的深入，我们对免疫激活机制的理解也在不断扩展，特别是关于免疫系统如何识别“威胁”。早期理论认为……

典型的DAMPs：作为基因组完整性守护者的核酸

在所有DAMPs中，核酸可能是最典型的例子。人们一直认为基因组仅存在于细胞核内，因此受到很好的保护。然而，细胞质中的DNA可能来源于未修复的DNA损伤或核膜完整性缺陷。基因组维护机制的失效会导致DNA在细胞质中积累，并激活cGAS–STING信号通路[[20], [21], [22]]。cGAS能够检测到细胞质中的DNA并合成相关信号分子。

作为代谢性DAMPs的脂质

脂质对细胞生命至关重要，它们既是膜的结构成分，也是能量储存和信号传递的载体[38]。然而，当调控脂质周转、定位或降解的机制出现故障时，脂质会变成强烈的危险信号，从而激活免疫反应[[39], [40], [41], [42]]。

以动脉粥样硬化为例，细胞外清除机制的障碍会导致氧化低密度脂蛋白（LDL）和胆固醇晶体的形成。

蛋白质聚集体和淀粉样蛋白作为DAMPs

与脂质类似，蛋白质对细胞稳态也是必需的，但当质量控制机制失效时，它们会变成危险信号[59]。在正常情况下，分子伴侣、泛素-蛋白酶体系统和自噬机制通过重新折叠或降解错误折叠的蛋白质来维持蛋白质稳态[[60], [61], [62]]。当这些机制失效时，错误折叠的蛋白质会积累并形成具有高度免疫刺激性的聚集体[[63], [64], [65], [66]]，如淀粉样β蛋白和α-突触核蛋白。

作为DAMPs的代谢物：线粒体和酶功能障碍的信号

代谢物通常受到酶促途径和细胞器区隔化的调控。线粒体在这一过程中起着核心作用[79]。在健康细胞中，线粒体代谢能够不断回收代谢中间产物，防止其积累。相反，功能失调的线粒体会释放某些物质，从而激活先天免疫反应[80]。其中，细胞外ATP是一个研究较为深入的例子：虽然在细胞质中无害，但在细胞外释放的ATP却能引发免疫反应。

修复途径作为免疫调节器：溶酶体的关键作用

DAMPs表明了修复失败如何产生危险信号，但修复机制本身也直接调节先天免疫信号。除了降解作用外，溶酶体还调控免疫传感器的功能。例如，STING信号通路的激活需要溶酶体的参与和降解过程；自噬或溶酶体酸化缺陷会延长STING的激活时间，从而维持I型干扰素反应[85,86]。反过来，STING本身也可以诱导非典型的自噬反应。

结论与展望

先天免疫长期以来一直被视为抵御感染的防线。在这篇综述中，我们强调了炎症本身也可以被视为一种稳态调节过程——当压力或损伤超过细胞的修复能力时，炎症会作为一种适应性反应来恢复平衡。当修复机制有效时，炎症是短暂的且会自行消退；而当修复失败（尤其是在衰老过程中），危险信号会不断积累，免疫传感器持续处于激活状态，导致炎症从适应性炎症转变为慢性炎症。

作者贡献声明

Caitlyn Myers：撰写——综述与编辑、初稿撰写、可视化处理。Najmeh Saffarzadeh：撰写——综述与编辑、初稿撰写、可视化处理。Maria Öberg：撰写——综述与编辑、初稿撰写。Josue Enriquez：撰写——综述与编辑。Josefine Carlsson：撰写——综述与编辑。Anetta Härtlova：撰写——综述与编辑、初稿撰写、可视化处理、监督工作及概念构思。