Ghrelin特性
Ghrelin是一种主要由胃部X/A样细胞合成的28氨基酸肽，其基因（GHRL）位于染色体3p25–26。翻译后，非酰化Ghrelin（UAG）通过ghrelin O-酰基转移酶（GOAT）酰化，在丝氨酸-3位点连接辛酸，形成具有完全生物活性的酰化Ghrelin（AG）。AG通过可饱和的双向运输系统穿过血脑屏障（BBB），其主受体生长激素促分泌素受体1a（GHSR1a）广泛分布于大脑及外周组织，主要与Gαq/11 蛋白偶联，激活MAPK、PI3K/Akt等信号通路，影响细胞内Ca2+ 释放及AMPK磷酸化。肝脏表达的抗菌肽2（LEAP2）作为GHSR1a的竞争性拮抗剂和反向激动剂，抵消Ghrelin信号。此外，Ghrelin还调控SIRT1、p53及mTOR通路，在代谢、心血管、情绪和睡眠相关过程中发挥多功能作用。研究中常测量血浆、血清或脑脊液（CSF）中的总Ghrelin，但区分AG和UAG对于理解其各自独特的生物学效应至关重要。
Ghrelin、睡眠及选定的睡眠障碍
Ghrelin与睡眠结构
睡眠分为非快速眼动（NREM）和快速眼动（REM）睡眠。NREM包括三个阶段，其中阶段3为慢波睡眠（SWS），对记忆巩固和身体恢复至关重要。Ghrelin作为内源性促眠因子，在下丘脑、海马体等多个脑区发挥调节作用。研究表明，外源性Ghrelin给药可促进健康年轻和老年男性的NREM睡眠（特别是阶段2睡眠和SWS），同时减少REM睡眠。然而，这种效应在年轻或老年女性中均未观察到，表明Ghrelin对睡眠的影响存在性别依赖性，而非年龄依赖性。这种差异可能与女性性激素（如雌激素、孕激素）对Ghrelin受体敏感性的动态调节有关，例如Ghrelin刺激催乳素（PRL）分泌的作用在月经周期的不同阶段存在差异。Ghrelin的性别二态性效应可能部分解释了生命周期中睡眠的性别差异。
Ghrelin与昼夜节律
昼夜节律由下丘脑视交叉上核（SCN）中枢时钟及外周组织中的外周时钟协调控制，核心时钟基因包括CLOCK、BMAL1、PER1、CRY1等。Ghrelin与SCN、弓状核（ARC）等参与昼夜节律输出的脑区紧密相连。血浆Ghrelin水平在啮齿类动物和人类中均呈现明显的昼夜节律模式，餐前升高，餐后下降。BMAL1缺陷小鼠无法呈现正常的Ghrelin节律，表明其释放受内源性昼夜机制调控。Ghrelin本身也能调节胃等外周组织中PER1、PER2等时钟基因的表达，并在体外实验中能改变SCN组织的昼夜节律相位。轮班工作导致昼夜节律紊乱，模拟夜班协议显示，昼夜节律失调会升高24小时和餐后AG水平，表明Ghrelin可能在轮班工作者常见的代谢和睡眠紊乱中起作用。
Ghrelin与失眠
失眠是最普遍的睡眠障碍，与生活质量下降和认知功能受损相关。研究发现，慢性失眠患者夜间Ghrelin水平显著低于健康对照。饮食干预研究提示，富含色氨酸的食物（如牛奶）可能通过影响血清Ghrelin水平改善睡眠质量。目前失眠的有效药物治疗包括食欲素受体拮抗剂，Ghrelin与食欲素在调节能量平衡、觉醒和睡眠-觉醒动态方面具有相似性，提示调节Ghrelin信号可能具有治疗潜力。初步研究显示，口服Ghrelin受体反向激动剂PF-05190457可诱导剂量依赖性嗜睡，但其中枢作用尚不明确。失眠中Ghrelin失调的机制可能与昼夜节律调节受损有关。
Ghrelin与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）
OSA以睡眠中反复上气道阻塞导致间歇性缺氧为特征，与心血管疾病、代谢紊乱等相关。关于OSA患者Ghrelin水平的研究结果不一，部分研究显示未经治疗的OSA患者循环Ghrelin水平升高，尤其在早晨，且持续气道正压（CPAP）治疗后可恢复正常；而另一些研究则报告Ghrelin水平降低或无显著差异。这些差异可能源于方法学异质性、肥胖的混杂效应（BMI与Ghrelin水平负相关）、缺氧程度以及OSA表型的多样性。间歇性缺氧可能直接抑制Ghrelin分泌，而OSA相关的炎症可能触发Ghrelin的代偿性升高以发挥抗炎作用。
Ghrelin与发作性睡病
发作性睡病是一种与食欲素缺乏相关的神经系统疾病，常伴有肥胖和代谢改变。尽管食欲素神经元对Ghrelin刺激有反应，但研究显示，发作性睡病患者的循环Ghrelin水平、其昼夜节律以及餐后抑制均与健康对照无显著差异，钠羟丁酸盐治疗也未改变Ghrelin水平。这表明发作性睡病患者的体重增加并非由Ghrelin失调引起，可能更与能量消耗减少有关。外周Ghrelin分泌正常，但其下游 hypothalamic 通路可能因食欲素缺乏而功能失调。
Ghrelin与睡眠剥夺（DS）
DS对Ghrelin水平的影响
睡眠剥夺（DS）或睡眠时间限制可改变循环Ghrelin水平。多数研究表明，急性DS（单夜剥夺）会导致早晨血浆Ghrelin浓度显著升高，这种效应在肥胖个体中更为明显。DS还改变了Ghrelin的夜间分泌模式，削弱其夜间上升，并使Ghrelin峰值在恢复睡眠期间提前出现。关于睡眠限制（如连续数夜仅睡4小时）对Ghrelin影响的结果不一致，部分研究报告升高，部分无变化甚至抑制，可能与干预持续时间、样本特征、采样时间点以及个体代谢状态有关。DS引起的能量消耗增加可能触发了Ghrelin的代偿性升高，从而调节食欲和能量平衡。
Ghrelin作为DS、情绪和认知功能之间介质的潜在作用
DS在部分抑郁个体中可产生短暂的抗抑郁效果。Ghrelin因其神经保护、促进海马体神经发生、增强突触可塑性（如增加树突棘密度、促进长时程增强）等作用，成为介导此效应的候选分子。研究表明，抑郁严重程度与Ghrelin水平正相关，可能反映了其应激适应性反应。Ghrelin通过调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、抑制促炎细胞因子产生、影响中脑腹侧被盖区（VTA）奖赏通路以及调节谷氨酸能神经传递（如N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体活性）等多条通路影响情绪和认知。DS后情绪稳定或改善的个体认知表现更佳，Ghrelin可能在此情绪-认知互动中起作用。AG与UAG的比例（AG:UAG）在神经退行性疾病中被认为是认知衰退的潜在生物标志物，区分两者对于理解Ghrelin在认知功能中的作用尤为重要。
结论与未来展望
Ghrelin是连接睡眠、代谢和心理健康的多效性激素。它在调节睡眠结构（尤其对男性有促NREM/抑REM作用）、参与睡眠障碍（如失眠中水平降低、OSA中水平变化不一、发作性睡病中无显著改变）以及响应DS方面扮演重要角色。Ghrelin可能是DS相关抗抑郁和促认知效应的调节剂。未来研究需关注其亚型特异性（AG vs. UAG）、性别依赖性和昼夜阶段效应，并探索以其为靶点的治疗策略，为情绪和睡眠障碍的精准医疗提供新途径。
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