在药物递送领域，如何让疏水性药物高效抵达靶点始终是制剂开发的核心挑战。双相给药系统，特别是水包油(O/W)乳剂和天然存在于植物种子中的油体，因其能够有效包载脂溶性药物而备受关注。这类系统的有效性很大程度上取决于药物在油相中的负载能力，而被动载药——即药物分子在油水两相间自发分配至平衡的过程——因其操作简便成为广泛应用策略。然而，当前预测药物油相负载的策略多依赖于辛醇-水分配系数(octanol-water log P)或其pH依赖性版本(log D)的外推，但辛醇与主要由不同链长、极性和甘油酯骨架组成的药用油在结构和理化性质上存在显著差异，导致预测往往不可靠。
更关键的是，尽管药物电离状态对分配的影响众所周知，但针对乳剂和油体的研究却很少系统考察电离和制剂pH对药物分布或负载行为的影响。对于可电离药物，其油水分配主要由中性分子的比例决定，而这一比例强烈依赖于环境pH和药物自身的pKa 值。这种pH-分配关系是被动载药的基础，但将辛醇-水log D数据直接应用于结构多样的脂质体系存在根本局限性。为了填补这一空白，阿尔伯塔大学药学院的研究团队在《Journal of Drug Delivery Science and Technology》上发表论文，旨在通过系统评估三种具有不同电离特性的模型化合物在五种代表性油相中的分配行为，建立一个结合药物特异性电离谱和实际油-水分配数据的理性框架，以指导油基给药系统的早期处方设计。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，利用ADMET Predictor软件预测模型药物的辛醇-水log D曲线和电离微态分布；其次，通过实验直接测定三种药物在五种药用油与水的双相系统中，pH 3至10范围内的油-水表观分配系数(oil–water log D)，并采用高效液相色谱法(HPLC)进行精确定量；最后，使用双因素方差分析(ANOVA)和线性回归等统计方法，比较预测值与实验值的差异，评估不同油相和pH对分配行为的显著性影响。
3.1. 整体分配系数谱 across pH 条件
三种模型化合物（褪黑素、吲哚美辛、阿米替林盐酸盐）在pH 3-10范围内均表现出与其电离行为一致的 distinct pH依赖性分配谱。褪黑素作为中性分子，其分配受pH影响极小。吲哚美辛（弱酸）在pH升高（>pKa ）时，因去质子化导致离子型比例增加，油相亲和性锐减。阿米替林（弱碱）则呈现相反趋势，在碱性条件下中性分子比例增加，油相分配增强。
3.2. 药物视角的分配谱
分配行为主要由药物的电离微态（带电与不带电物种的动态转换）主导，而非辛醇-水log D值。例如，吲哚美辛在药用油中最显著分配变化发生在pH 5以下，而其辛醇-水log D曲线的主要变化区间在pH 4-7。这种不匹配源于辛醇的两性特质与药用甘油酯油的疏水中性本质差异。
3.3. 油视角的分配谱
油相的组成显著影响分配程度。单/双甘油酯（如Peceol, Maisine CC）通常比结构相似的甘油三酯（如菜籽油）表现出更高的分配系数，这与其更高的极性和界面活性有关。中链甘油酯（Labrafac系列）与长链甘油酯之间对某些药物（如吲哚美辛）的分配差异较小，但对另一些药物（如褪黑素）则表现出明显区别。吲哚美辛是对油相结构最敏感的模型药物。
3.4. 微态驱动的分配作为一种新的机制见解
本研究清晰地表明，对于可电离药物，其在药用油中的分配主要由微态转变（即中性分子比例）驱动。辛醇-水log D无法准确预测药物在甘油酯油中的分配行为。对于具有多个pKa 值的复杂分子，通过实验直接测量跨pH范围的油-水log D值，并结合微态分析，将提供更可靠的分布信息。
3.5. 对油基递送系统中被动载药的意义
研究结果明确指出，优化制剂pH是提高可电离药物被动载药效率的关键实用手段：弱酸性药物需在低pH（低于其pKa ）下配制，弱碱性药物则需在高pH（高于其pKa ）下配制。辛醇-水log P/log D会系统性高估药物对药用油的亲和性，因此直接测量油-水分配系数或结合pKa 分析和实验log D谱的整合框架，对于理性辅料选择和载药优化至关重要。
本研究结论强调，药物在油-水系统中的分配行为主要受其pKa 和环境pH调控，仅有中性物种能有效进入油相。尽管油相组成会引起分配系数的基线偏移和幅度差异，但特征性的pH依赖性曲线在所有油中均保持一致。辛醇-水分配数据无法可靠预测药物在甘油酯油中的分布，直接测量油-水分配系数或结合pKa 预测与实验log D谱的策略，为乳剂、油体等脂基递送平台的早期处方开发提供了实用、理性的工具。这项工作将物理化学原理与辅料选择及载药可行性有效联系起来，强化了体外分配行为与体内吸收性能之间的预测关联。
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