溶解度是药物开发中的关键因素，直接影响药物的溶解和吸收，从而影响其生物利用度和治疗效果[1]。根据生物药剂学分类系统（BCS），大约40%的上市药物和处于开发阶段的许多活性药物成分（API）属于II类和IV类，这些药物的溶解度较差[2]。共晶体作为一种单相多组分固体形式，是解决溶解度问题的重要策略，并在药物开发中显示出巨大潜力[3]。在共晶体结构中，API和辅剂通过非共价相互作用（包括氢键、范德华力和π···π堆叠）组装成超分子[3][4][5]。构象变化和分子间相互作用的重排可能会影响系统的吉布斯自由能，从而影响API的宏观物理化学性质，如溶解度、溶解性、热稳定性和吸湿性[6][7][8]。建立明确的共晶体结构-性质关系仍需要更多的实验支持。此外，我们对API分子结构内多个潜在氢键受体（或供体）之间的竞争机制了解有限，需要进一步研究来指导超分子合成子的合理设计。
在共晶体设计过程中，辅剂的筛选是一个关键步骤[9]。近年来，研究人员开发了两种主要的理论预测方法来提高辅剂筛选的准确性：一种基于结构兼容性，包括超分子合成子设计方法[10]、使用剑桥结构数据库（CSD）的分子互补性（MC）分析[11]和氢键倾向（HBP）分析[12]；另一种基于热力学兼容性，如晶格能计算[13]、基于真实溶剂的导体类筛选模型（COSMO-RS）[14]和汉森溶解度参数（HSPs）方法[15,16]。此外，还提出了基于大型语言模型的AI方法[17,18]。通常使用接收者操作特征（ROC）曲线来评估这些方法或模型的预测性能[19]。ROC曲线下的面积越大（ROC-AUC），准确性越高[20,21]。李等人[22]应用COSMO-RS模型预测2-羟基苄胺的辅剂，计算出的ROC-AUC值为0.59，用于评估预测准确性。杨等人[7]使用HSP方法预测舒尼替尼的潜在辅剂，得到的ROC-AUC值为0.59。为了提高辅剂筛选的准确性，仍需要大量的应用案例和评估数据来完善预测理论和计算方法。
西洛他唑（CLZ），化学式为C₂₀H₂₇N₅O₂，CAS号为73963-72-1，是一种磷酸二酯酶抑制剂（PDE-III）。它用于治疗慢性外周动脉闭塞[23]，并已被研究作为治疗认知障碍的潜在药物[24]。CLZ被归类为BCS II类API[25]，其特征是水溶性低（在水中为3.34 μg·mL⁻¹[26]）和高渗透性。迄今为止，已报道了三种CLZ共晶体[27]，其辅剂分别为4-羟基苯甲酸（4-HBA）、2,4-二羟基苯甲酸（2,4-DHBA）和2,5-二羟基苯甲酸（2,5-DHBA）。此外，还报道了与甲磺酸和苯磺酸形成的两种盐[27,28]。Jae等人[28]合成了这两种CLZ盐，并发现它们在pH 1.2、4.5和6.8的沉降条件下（即API浓度远低于其饱和浓度）的溶解浓度高于单组分CLZ晶体。Motoyasu等人[27]开发了这三种CLZ共晶体，并测定了这些共晶体与乳糖一水合物和胶体二氧化硅在37°C模拟胃液中的溶解曲线（1% w/w HPMC）。其中，CLZ-4HBA共晶体使CLZ的最大浓度提高了约6倍。此外，他们根据溶解度积（KSP）和络合常数（K₁₁）估计，这三种共晶体可能使CLZ的溶解度提高9.5至34.3倍。尽管已经进行了多项关于CLZ共晶体的研究，但在某些方面仍存在局限性。首先，CLZ共晶体的熔点（CLZ-4-HBA为161.7 °C，CLZ-2,4-DHBA为152.9 °C，CLZ-2,5-DHBA为120.1 °C）均接近或低于CLZ的熔点（159.7 °C[27]）。其次，关于CLZ溶解度改善的数据有些混乱。根据实验测定的三种共晶体的溶解曲线中的平台浓度，估计的CLZ溶解度提高幅度约为2.7至7.6倍，而理论计算的结果为9.5至34.3倍，两者之间存在显著差异。此外，在沉降条件下测定的CLZ盐的溶解曲线[28,29]无法准确反映CLZ在体内的溶解行为，而体内环境通常是非沉降条件[30,31]。更重要的是，关于基于CLZ共晶体结构的理论计算研究较少。因此，有必要开发新型CLZ共晶体以提高其热稳定性和溶解度，并阐明其超分子组装机制和结构-性质关系。
本研究基于CLZ的分子结构特征和官能团互补性原理（结合FIM分析），以及安全性评估、高水溶性和商业可用性标准，构建了一个包含52种亲水性辅剂的筛选库。随后，采用计算方法和高通量实验相结合的方法从该库中筛选潜在的CLZ相辅剂。使用ROC-AUC来评估计算方法的预测能力。实验结果表明，有13种辅剂可以与CLZ形成新的相。这些辅剂包括芳香族羧酸、芳香族硝基羧酸衍生物、卤代芳香族羧酸和酚类化合物，其中酚类辅剂是首次在此报道。六种共晶体（CLZ-PG、CLZ-CT、CLZ-5-NIPA、CLZ-BTA、CLZ-TMA和CLZ-3,5-DSA-H₂O）的晶体结构通过单晶X射线衍射得到确定。CLZ和六种辅剂的分子结构分别显示在图1a和1b中。测量了共晶体的热性质和溶解度，并在非沉降条件下确定了粉末溶解曲线。结果表明，CLZ的热稳定性和溶解度显著提高。此外，还进行了计算研究，包括分子静电势表面（MEPS）分析、平均局部电离能（ALIE）分析、Hirshfeld表面（HS）分析、分子中的原子（AIM）分析以及基于Hirshfeld分配的独立梯度模型（IGMH）分析。这些分析阐明了分子间相互作用的类型、氢键位点及其强度，以及CLZ共晶体的结构与热稳定性/溶解度之间的关系。这项工作扩展了CLZ共晶体的结构多样性，并为共晶体的结构-性质关系提供了新的见解。
