败血症是一种复杂的综合征，由宿主对感染的免疫反应失调引起，常导致多器官功能障碍，对生命构成严重威胁[1]。全球统计数据显示，每年有超过3000万人受到败血症的影响，其中约600万人因此死亡[2]。败血症的发病率在20%到80%之间，死亡率高达50%[3]。心脏是败血症中最敏感的器官之一，其心肌细胞一旦受损，将发生不可逆的损伤[4]。研究表明，心肌损伤在败血症患者中很常见，通常表现为收缩功能受损、心脏扩张和射血分数降低[5]。目前针对败血症诱导的心肌损伤（SIMI）的治疗策略仍然不足，迫切需要新的治疗方法[6]。
药物化学领域的最新进展增加了人们对传统中药衍生物生物活性单体的兴趣[7]。姜黄素从姜黄（Curcuma longa）中提取，是一种疏水性多酚化合物，具有广泛的生物活性[8]，包括抗炎、抗氧化、抗病毒和抗癌作用。此外，它毒性低，副作用小，被广泛用于制药、食品调味和食品添加剂[9]。值得注意的是，在某些病理条件下，姜黄素可通过减轻氧化应激和炎症对心脏起到保护作用[10]。然而，由于其疏水性、化学不稳定性和低水溶性以及口服生物利用度低，姜黄素的临床应用受到严重限制[11]。在这种情况下，纳米技术以其独特优势为解决这些挑战提供了新的策略[12]。研究表明，纳米制剂主要包括脂质体、聚合物胶束、纳米乳液和纳米晶体[14]。与传统制剂相比，纳米制剂具有粒径更小、稳定性更高和渗透性更好的优点[15, 16, 17]。此外，纳米载体不仅提高了药物的溶解度，还提供了缓释和靶向递送能力[18]。在本研究中，使用三聚磷酸钠（TPP）作为环保交联剂，与壳聚糖（CS）的游离氨基发生静电相互作用，形成CS-TPP纳米颗粒。然后将姜黄素封装在这些纳米颗粒中，得到负载姜黄素的纳米颗粒（Cur-NPs）[19]。
证据表明，氧化应激和炎症在SIMI的发病机制中起关键作用[20]。活性氧（ROS）是一类含氧且具有化学活性的细胞氧化代谢副产物，可分为自由基和非自由基衍生物[21]。ROS的过量产生破坏了ROS与内源性抗氧化防御系统之间的平衡[22]，导致氧化应激和促炎基因的激活[23]。这会触发肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-18（IL-18）和白细胞介素-1β（IL-1β）等炎症因子的释放[24]。铁死亡是一种由氧化应激诱导的调控性细胞死亡形式，其特征是不稳定铁离子的异常积累、脂质过氧化和线粒体功能障碍[25, 26]。经历铁死亡的细胞表现出膜破裂、细胞器肿胀和线粒体收缩等明显变化[27]。研究表明，细胞内Fe²⁺的过量积累会触发芬顿反应，产生ROS，并导致有毒的脂质过氧化物产物（如丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）的积累[28]。此外，铁是人体中的关键微量元素，铁蛋白对维持铁水平至关重要。铁蛋白重链（FTH1）催化Fe²⁺的氧化，而铁蛋白轻链（FTL）负责储存Fe³⁺[29]。最近对铁死亡机制的研究揭示了它与多种疾病（包括SIMI、癌症和神经退行性疾病）的密切关联[30]，为临床研究和治疗开辟了新的前景[31]。
越来越多的证据表明，调节氧化应激和铁死亡相关蛋白在SIMI的治疗中起着关键作用[31]。Nrf2是氧化还原稳态的主要调节因子，在细胞暴露于外部刺激后转移到细胞核并结合抗氧化响应元件（ARE），从而诱导血红素加氧酶-1（HO-1）和铁死亡抑制蛋白1（FSP1）等抗氧化基因的表达，提供抗氧化保护[32]。谷胱甘肽（GSH）是主要的ROS清除剂，对消除脂质过氧化物至关重要[33]。半胱氨酸/谷氨酸反转运蛋白轻链溶质载体家族7成员11（SLC7A11）作为Xc⁻转运系统的一部分，促进半胱氨酸的吸收并将其还原为半胱氨酸，从而支持GSH的合成[34]。SLC7A11的缺失会限制半胱氨酸的摄取和GSH的合成[35]。溶质载体家族3成员2（SLC3A2）作为分子伴侣，调节SLC7A11向质膜的转运，从而促进GSH的合成，抑制铁死亡[36]。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是一种重要的抗氧化酶，与GSH协同作用，将有害的脂质过氧化物转化为无害的脂质醇，从而防止脂质过氧化和减轻铁死亡[37]。此外，酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）是铁死亡的关键生物标志物，它促进花生四烯酸（AA）和肾上腺酸与磷脂乙醇胺（PE）的酯化[38]。溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）对细胞内的脂质代谢和氧化抗氧化系统平衡至关重要，它与ACSL4合作，在细胞膜中合成和修饰含有PUFA的PE[39]。在本研究中，我们采用响应表面法优化了Cur-NPs的制备，以提高姜黄素的生物利用度，并将其应用于LPS诱导的败血症模型，为SIMI的治疗提供了新的可行策略。
