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本文报道了一种无催化剂、原子经济性高的新方法，通过2-氟炔-3-炔-1-酮与邻苯二胺的级联双亚胺化反应，高效合成结构多样的3-单氟-1,5-苯并二氮杂䓬（产率52-81%）。该可持续过程在乙醇中完成，涉及形式上的氢胺化和亚胺化，一步构建两个C=N键和两个C-H键。研究结合DFT计算、变温NMR和X射线晶体学，深入揭示了反应机理、产物构象及七元环的独特性质，为含氟优势杂环骨架的绿色合成提供了新途径。
引言
含氟化合物在药物设计中占据重要地位，其引入往往能显著改善活性药物成分（API）的性质。苯并二氮杂䓬（Benzodiazepines）是一类重要的杂环化合物，广泛应用于制药行业，通过与γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体相互作用，展现出广泛的生物活性。1,5-苯并二氮杂䓬是许多著名药物（如Clobazam, Olanzapine）的共同骨架。然而，现有合成3-单氟-1,5-苯并二氮杂䓬的方法通常原子经济性较差且底物范围有限。因此，开发从易得原料出发、高效构建氟化杂环化合物的新方法具有重要意义。
结果与讨论
合成方法
本研究以炔酮（Propargyl Ketones, 1）为起始原料，通过硅烯醇醚2的中间体，使用Selectfluor进行氟化，高效制备了2-氟炔-3-炔-1-酮（3）。这些氟化炔酮3无需进一步纯化，即可与等摩尔的对称邻苯二胺（4）在乙醇中于90°C下反应。该过程无需催化剂，在试剂级乙醇中即可顺利进行，并通过微波加热加速，以52-81%的收率得到了一系列3-氟-1,5-苯并二氮杂䓬（5）。
底物适用范围广泛，包括不同的邻苯二胺（如4a-4d）以及炔酮上多样的R1（苯基、对卤苯基）和R2（对甲基苄基、环丙基亚甲基、对叔丁基苄基）取代基。所有新合成的苯并二氮杂䓬5的结构均通过NMR、高分辨质谱（HRMS）进行了确证，其中化合物5aa的结构还通过X射线单晶衍射得到了最终确认。
晶体学与构象研究
X射线晶体学分析表明，氟化苯并二氮杂䓬5aa在固态下以3H-互变异构体形式存在，具有两个亚胺键（C=N）。七元环呈现半船式构象，氟原子在固态所有独立的分子（对映体）中均占据平伏键位置。分子内存在π-π堆积作用和F···H-C分子内氢键等稳定因素。
为了研究溶液中的构象行为，对5aa进行了变温核磁共振（VT-NMR）研究。¹H和¹⁹F NMR谱图在温度变化时（194-353 K）显示出显著变化，表明七元环存在构象转换。在室温下，C-3位质子的信号宽而难以分辨，¹⁹F信号也为宽单峰，表明两种构象（氟原子处于平伏键和直立键）之间存在快速平衡。降低温度时，信号发生分裂，表明环翻转变慢，可以观察到不同构象的信号，其中一种构象略占优势。
反应机理探究
密度泛函理论（DFT）计算被用来阐明反应的可能机理。计算表明，反应可能通过三条竞争路径（A, B, C）进行。路径A涉及炔酮3异构化为联烯酮6，随后发生氮杂-迈克尔加成生成烯胺7，再经双键迁移得到共轭的烯胺酮8，最后环化生成产物。路径B则由烯胺7直接环化。路径C则考虑7先异构化为亚胺形式11再环化。通过计算各路径决速步的活化吉布斯自由能（ΔG‡），发现路径B（ΔmaxG‡(B) = 54.4 kcal/mol）在动力学上最为有利，而路径A的能垒最高。
为了验证机理，研究者在三乙胺存在下，于室温条件下成功分离并表征了共轭烯胺酮中间体8aa。实验证明，8aa需要在乙酸催化下才能环化生成最终的苯并二氮杂䓬5aa，这与计算得出的路径B比路径A更可行的结论相一致。
结论
本研究成功开发了一种新颖、简便、无催化剂且原子经济性高的方法，用于合成3-单氟-1,5-苯并二氮杂䓬。该方法利用2-氟炔-3-炔-1-酮作为双功能试剂，在温和条件下，于绿色溶剂乙醇中，通过一步级联反应高效构建了两个C=N键和两个C-H键。该策略底物适用范围广，可引入苄基、环丙基亚甲基等多种取代基。结合变温NMR、X射线晶体学和DFT计算，对产物的结构、构象以及反应机理进行了深入系统的研究，为氟化杂环化合物的合成提供了新的思路。
