抗癌药物相关间质性肺病的药物警戒研究及FDA不良事件报告系统的遗传靶点预测分析

抗肿瘤药物相关间质性肺病（ILD）的发病机制及高风险药物研究，基于21年FDA数据，识别21种独立风险药物，网络药理学及孟德尔随机化定位CD40为关键靶点，分子对接证实吉西他滨与CD40稳定结合，中介分析揭示CD40通过调控T细胞亚群及代谢物影响ILD风险。

摘要

抗癌药物相关的间质性肺病（ILD）是一种严重的不良事件。识别高风险药物并阐明其致病机制对于预防和管理该疾病至关重要。基于美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）21年的数据，我们通过不成比例分析（disproportionality analysis）和逻辑回归（logistic regression）确定了与实体瘤患者ILD密切相关的一些抗癌药物。网络药理学（network pharmacology）研究了抗癌药物与ILD之间的共同作用靶点。孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）方法被用来评估靶基因/蛋白表达与ILD之间的因果关系。分子对接（molecular docking）进一步验证了这些药物与靶点的结合情况。最后，我们应用中介效应的孟德尔随机化分析（mediation MR analysis）来探讨免疫细胞和代谢物在CD40导致ILD的因果效应中的作用。我们发现了21种独立的ILD风险因素，其中大多数药物在疾病早期就表现出不良影响。ILD的发病主要发生在前三个月内。网络药理学和孟德尔随机化分析指出CD40是一个关键的致病靶点；CD40表达水平升高会显著增加ILD的风险。分子对接结果进一步证实了吉西他滨（gemcitabine）与CD40之间的稳定结合。中介效应的孟德尔随机化分析显示，CD40通过特定的调节性T细胞（分泌型Treg细胞上的CD28分子、活化型及分泌型Treg细胞上的CD28分子，以及CD45RA⁻ CD4非Treg细胞上的CD28分子）以及代谢物（γ-谷氨酰缬氨酸、S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）与5-甲基尿苷的比值）来影响ILD的风险。这项综合研究揭示了CD40在抗癌药物相关ILD中的作用机制，尤其是其与吉西他滨的关联。CD40通过调控特定的调节性T细胞和代谢物来发挥其致病作用。这些发现揭示了新的疾病机制，并为抗癌药物相关ILD的预防和治疗提供了潜在的治疗靶点。