综述：揭开癌症转移前微环境的复杂性——机制洞察与临床疗法

肿瘤转移前微环境（PMN）的形成机制、代谢调控及器官特异性研究

胡高勇|李浩宇|苏仁静|韩立峰|王涛|余海阳

天津中医药大学中医药现代化国家重点实验室，中国天津301617

摘要

在癌症发展过程中，肿瘤转移部位的肿瘤微环境（TME）的组成和功能始终处于动态变化之中。其中，转移前微环境（pre-metastatic niche, PMN）的几个最显著特征包括免疫抑制、血管生成、血管通透性增加、淋巴管生成、基质重塑和重编程等方面。原发肿瘤通过多种途径分泌因子来重塑远端组织。这些效应为循环肿瘤细胞（CTCs）的侵袭、定植和增殖创造了有利条件，促进了早期和成熟PMN、微转移灶及大转移灶的形成。同时，不同类型的组织驻留免疫细胞和基质细胞存在于不同的肿瘤组织中，这种组织和器官特异性转录也赋予了它们不同的转移潜能。总体而言，本文详细阐述了转移前微环境的复杂生理过程，总结了关键的先决条件，介绍了癌症转移前部位的总体基质环境和全面免疫格局，描述了转移前环境重塑的主要内部代谢形式和器官特异性趋向，并总结了最新的干预措施和治疗进展。

引言

癌症转移是一个具有时间和空间维度的动态过程，始于在远端组织中建立适宜的微环境。尽管癌细胞最初并不存在于这个潜在的转移部位，但与癌症相关的特性（如免疫抑制、炎症和血管生成）为循环肿瘤细胞（CTCs）的植入和增殖创造了条件（Liu & Cao, 2016a）。

转移级联是一个多步骤过程，涉及局部侵袭、进入血液循环、在转移过程中的存活、在远端部位的出血管以及最终形成肉眼可见的转移灶。新的研究揭示了癌症生物学中的一个新概念——“转移前微环境”（PMN）。这一概念源于Stephen Paget在1889年提出的“种子与土壤”理论，该理论认为来自远端原发肿瘤的CTCs更倾向于转移到具有兼容微环境的器官中（Paget, 1989）。肝脏、肺、淋巴系统、大脑和骨骼的转移构成了癌症的重要血液传播途径。阻断PMN的形成可以有效降低癌症死亡率并提高免疫疗法的效果。本文全面阐明了PMN的触发因素和机制，特别关注其形成和特征。此外，我们还描述了针对转移前微环境形成的癌症治疗的最新进展，以期为未来的干预和靶向治疗提供依据。

PMN形成的多步骤过程和关键触发因素

以往关于转移的研究主要集中在转移级联的六个主要步骤上：原发肿瘤形成、肿瘤细胞进入血管、肿瘤细胞扩散、肿瘤细胞出血管、肿瘤细胞适应或休眠以及远端转移肿瘤的建立（Geissler et al., 2023）。

PMN不是一个静态结构，而是一个经历不同阶段（尽管这些阶段有重叠）的动态演变实体：启动、成熟等。

癌症转移前微环境中的基质细胞重塑

原发肿瘤在转移前微环境的构建中起着关键作用；然而，次要器官对转移过程的贡献仍被低估（Gong et al., 2022a）。由于组织对分散的肿瘤细胞（DTCs）有很强的防御机制，器官定植被认为是实体瘤转移过程中的限速步骤（Massagué & Obenauf, 2016）。只有当器官微环境与新到达的、能够突破组织防御的DTCs协同作用时，转移过程才能继续进行。

转移前微环境中的免疫细胞介导的免疫抑制

为了维持转移前微环境的稳态并防止免疫保护反应的过度激活，存在一系列调节机制。转移前微环境中的某些调节细胞或免疫抑制细胞（如MDSCs、DC细胞和调节性T细胞（Tregs）具有抑制抗肿瘤免疫反应的能力（Liu & Cao, 2016b; Shao et al., 2023; Zhang et al., 2024）。同时，骨髓来源的免疫抑制性髓系细胞也发挥着重要作用。

癌症转移前微环境中的代谢调节

癌细胞必须采取与非肿瘤细胞不同的代谢状态，以促进其增殖、侵袭和转移。随着恶性肿瘤的发展，这些细胞会经历多种类型的代谢压力。首先，肿瘤微环境通常表现为缺氧、酸性以及营养成分与原发部位的非肿瘤组织不同，这要求癌细胞在这些条件下进行代谢适应。

癌症转移前微环境的器官趋向性

器官趋向性是指癌细胞向特定器官的PMNs扩散的倾向（Fidler & Nicolson, 1976; Kaplan et al., 2005），这一过程受到癌细胞、它们的分泌组以及潜在转移器官内细胞和细胞外成分之间选择性相互作用的影响。某些器官（如肝脏、大脑、骨骼、淋巴结、肺和网膜）对转移的敏感性更高，而其他器官（如肌肉）则较低。

癌症转移前微环境的治疗途径

PMN的概念为治疗提供了新的方向，它揭示了传统转移级联中的一个新阶段。此外，参与这一过程的信号分子具有作为生物标志物的潜力（Ormseth et al., 2022）。这些典型的生物标志物不仅可用于临床诊断和治疗的筛选，还可以作为潜在的治疗靶点（见表1）。（见图1、图2、图3、图4、图5、图6、图7、图8。）

结论与未来展望

在这篇综述中，我们深入探讨了转移前微环境的关键机制、干预措施和当前的治疗现状。转移前微环境是指在肿瘤细胞到达之前，未来转移部位微环境中发生的一系列变化，为肿瘤细胞的定植和生长提供了适宜的条件。其形成涉及原发肿瘤来源的成分、肿瘤动员的骨髓来源细胞等因素。

CRediT作者贡献声明

胡高勇：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，研究。李浩宇：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，研究。苏仁静：研究，数据管理。韩立峰：指导，研究，数据管理。王涛：指导，研究，数据管理。余海阳：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，指导，项目管理，研究，概念构思。

伦理批准和参与同意

不适用。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（编号：82274154）、天津市自然科学基金（编号：23JCZXJC00150和23JCJQJC00040）以及天然与仿生药物国家重点实验室（编号：K202417）的资助。本文中的部分图表借鉴了BioRender.com的美学设计。