成人注意缺陷/多动障碍（ADHD）的复杂治疗：连接要点与展望未来
1. 引言
成人注意缺陷/多动障碍（ADHD）是一种常见的神经发育障碍，全球约2.5%–6.8%的成年人受其影响。高达60%的儿童期ADHD病例会持续到成年期，并常伴有高比率的情绪、焦虑和物质使用障碍等共病，导致生活质量下降、死亡率增加和经济负担加重。DSM-5-TR将ADHD定义为一种儿童期发病的障碍，症状需在12岁前出现。其核心症状分为注意缺陷和多动/冲动两个领域，此外，情绪失调、低挫折耐受力等也常见。成人ADHD的临床表现、症状影响及功能损害与儿童期有明显差异，这影响了治疗考量。
2. 病因学基础
2.1. ADHD的神经影像学发现
神经影像学研究为寻找ADHD的生物标志物提供了丰富信息。结构磁共振成像（MRI）研究最一致地表明，儿童期存在轻微的皮层下和额叶-纹状体改变，而成人期的研究结果则不一致。弥散张量成像（DTI）研究 consistently 暗示额叶-纹状体回路和通过胼胝体的半球间连接与ADHD显著相关，特别是胼胝体压部和体部以及扣带束的微观结构改变在成人ADHD个体中较为突出。功能磁共振成像（fMRI）研究将ADHD与涉及执行功能、注意过程、情绪调节和感觉运动活动的多个大脑网络连接紊乱联系起来。一个主流模型认为默认模式网络（DMN，静息时更活跃）和任务阳性网络（TPN，任务执行时激活）之间的功能同步化存在功能障碍。静息态fMRI（rsfMRI）研究也报告了额顶叶网络、默认模式网络和注意网络之间的连接异常。然而，不同研究在连接改变的方向和空间定位上存在显著异质性，目前神经影像学改变尚不能作为可靠的生物标志物。
2.2. ADHD的遗传背景
ADHD的遗传度估计高达70–80%，是最可遗传的精神障碍之一。遗传结构复杂，多数病例为多基因遗传，常见遗传变异（如单核苷酸多态性，SNPs）和罕见遗传变异共同影响患病风险。全基因组关联研究（GWAS）发现的“SNP遗传度”远低于家族、双生子研究的总体遗传度。罕见遗传变异可能对个体水平的ADHD风险有较大影响。家族连锁研究结果存在冲突。与早期主要指向单胺系统基因的候选基因研究不同，ADHD的GWAS荟萃分析更强调编码神经元分化和迁移相关调节蛋白以及转录因子的基因。多基因风险评分（PRS）目前对ADHD风险的预测能力较差。
2.3. 与ADHD相关的环境因素
除遗传决定因素外，某些环境因素暴露也常与ADHD相关，包括围产期因素（如低出生体重、早产、母亲孕期肥胖、围产期缺氧、母亲孕期吸烟/饮酒）以及出生后二手烟暴露、生命早期严重的营养和情感剥夺、不良饮食习惯、神经毒素（如铅）暴露、幼儿期全身麻醉、创伤性脑损伤（TBI）等。但证明这些暴露与ADHD之间存在因果关系常常困难。基因-环境相互作用（GxE）在ADHD发展中也起作用。
3. ADHD的影响与后果
ADHD除了症状和常见共病带来的负担外，还会导致严重的功能后果，包括生活质量受损、事故/伤害风险增加、人际冲突、教育和职业成就差、失业风险增加、不健康生活方式、低自尊以及犯罪行为风险增加。ADHD患者的死亡率约为对照组的2倍，预期寿命缩短多达12.7年，主要死因为意外和自杀等非自然原因。药物治疗已被证明可以降低ADHD相关的超额死亡率。此外，ADHD对家庭和社会也构成巨大负担，经济成本可观。
4. 成人ADHD的治疗
4.1. ADHD的药物治疗
药物治疗是ADHD多模式治疗的基础部分。考虑到疗效和耐受性，兴奋剂药物（安非他明（AMP）和哌甲酯（MPH））最常作为一线治疗，而非兴奋剂（如托莫西汀（ATX）、维洛沙嗪（VLX））被视为二线选择。
4.1.1. 成人ADHD的获批药物
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兴奋剂：包括MPH和AMP类产品，被认为是儿童和成人ADHD的一线疗法。它们对ADHD核心症状有中高程度的临床效应，平均效应高于非兴奋剂药物。其主要副作用包括心率加快、血压升高、食欲减退和睡眠障碍。剂型包括短效和长效制剂。
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安非他明（AMPs）：包括利右苯丙胺（LDX）、右苯丙胺和混合苯丙胺盐。它们通过抑制多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）转运体（DAT/NET）等机制发挥作用。网络荟萃分析显示，在成人患者中，考虑疗效和耐受性，AMPs是首选治疗。
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哌甲酯（MPH）：主要作用机制是非竞争性抑制DAT和NET。网络荟萃分析显示，MPH与安慰剂相比具有中等效应大小。常见的副作用包括食欲下降、口干、睡眠问题、头痛和恶心。
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非兴奋剂：
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托莫西汀（ATX）：是首个获FDA批准的非兴奋剂药物。它是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）。其疗效低于AMPs，但因其成瘾潜力低，在伴有物质使用障碍的情况下被认为是潜在的一线治疗。它也适用于共病焦虑障碍的患者。
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维洛沙嗪（VLX）：是一种延长释放制剂（VLX-ER），近期获FDA批准用于成人ADHD。它也是一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂，并具有额外的5-羟色胺能效应。其症状减轻效应可能比ATX发展更快。
4.1.2. 其他未获批药物
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α2激动剂（如胍法辛、可乐定）虽未获成人ADHD批准，但临床实践中常单用或作为增效治疗（通常与兴奋剂联用）以增强疗效或减轻副作用。
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安非他酮（DA和NE再摄取抑制剂）的证据质量较低，结论不一。
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其他抗抑郁药如瑞波西汀（选择性NE再摄取抑制剂）和三环类抗抑郁药（如地昔帕明、去甲替林）证据有限。
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莫达非尼（用于发作性睡病）对ADHD症状的疗效未优于安慰剂。
4.1.3. 成人ADHD治疗的新方法和开发中的分子
持续的研究旨在发现新的药物，为特定亚组患者提供可行替代方案。例如，centanafadine（一种三重再摄取抑制剂）和马吲哚（一种三重再摄取抑制剂和食欲素-2受体部分激动剂）在临床试验中显示出前景。基于神经影像学（MRI、EEG）和遗传学研究的发现，为新的药物开发方法和精准医疗/个体化治疗提供了希望，重点是识别预测和监测生物标志物。
4.2. 成人ADHD的心理干预
大多数当前成人ADHD治疗指南推荐多学科、多模式治疗，而非单纯药物治疗，包括心理教育、心理治疗（主要是认知行为疗法（CBT））、辅导，以及在某些情况下涉及家庭关系和功能的系统或家庭治疗。
4.2.1. 成人ADHD的心理教育
心理教育是ADHD治疗的关键要素。多数心理教育项目采用团体形式，包含8-12次团体会议。随机对照试验（RCT）支持心理教育项目对成人ADHD的疗效。
4.2.2. 成人ADHD的心理治疗干预
大多数针对成人ADHD的心理治疗方法基于认知行为模型。
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认知行为疗法（CBT）：是经验支持最充分的心理治疗形式。它旨在识别和改变功能失调的认知和行为，同时教导患者发展和维持有效的认知策略。CBT针对ADHD核心症状相关的困难（如适应不良的行为策略、拖延、回避）和共病抑郁症状（如与ADHD相关的负面经历）。随机对照试验、系统评价和荟萃分析支持CBT对成人ADHD的疗效，无论是在个体还是团体设置中，效果均可长期维持。CBT与药物治疗联合比单用药物治疗对ADHD核心症状和自我报告的注意缺陷更有效。
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“第三波”认知行为疗法：包括辩证行为疗法（DBT）、正念认知疗法（MBCT）、元认知疗法（MCT）和接纳承诺疗法（ACT）。
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DBT整合了正念、元认知技术和心理教育到传统认知行为元素中，专注于接受挑战和修改行为，针对成人ADHD的情绪调节和执行功能。研究表明DBT可减少ADHD核心症状、情绪失调和共病抑郁。
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正念干预侧重于培养注意调节、增强临在感和觉察力，以及非评判性认知加工，针对压力耐受、冲动控制和情绪调节。随机对照试验和荟萃分析显示正念干预对成人ADHD的各种结局有积极效果。
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ACT强调心理体验的背景，旨在通过六个核心过程（正念、接纳、认知解离、自我作为背景、承诺的行动、价值观）增强心理灵活性。研究表明ACT可改善ADHD的认知和行为症状，以及心理社会功能和与生活质量相关的结局。
4.3. 神经治疗干预在成人ADHD治疗中的作用
由于对药物治疗的担忧（如耐受性、疗效不足、成本、滥用潜力、污名化），许多患者偏好非药物疗法。这推动了神经反馈和神经调控等神经治疗干预的发展。
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神经反馈：通过提供脑活动（如EEG、fMRI测量）的实时反馈，让患者学习自主控制特定脑区活动。但其疗效证据存在争议，高质量研究结果不支持其单独使用对ADHD的疗效。
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神经调控：
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重复经颅磁刺激（rTMS）：使用磁脉冲刺激大脑皮层。目前荟萃分析未支持rTMS对ADHD症状的疗效，但对某些认知功能（如持续注意和处理速度）有积极影响。尚未获FDA批准用于ADHD。
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经颅直流电刺激（tDCS）：应用微弱直流电改变皮层兴奋性。研究结果不一，网络荟萃分析发现其基于 clinician-reported measures 比安慰剂更有效，但尚未获FDA批准用于ADHD。
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经颅神经电刺激（TNS）：通过前额电极刺激三叉神经眼支（V1），从而调制脑干结构和前额-丘脑、前额-边缘通路。基于儿童青少年RCT的阳性结果，TNS是首个也是目前唯一获FDA批准用于治疗ADHD的神经调控方法（批准用于7-12岁未同时服用处方ADHD药物的儿童）。
5. 总结与结论
在快速发展的成人ADHD治疗领域，对更灵活、更精准的个体化治疗方法的需求日益增长。在药物、心理和神经调控干预方面均已取得进展，但目前仅有药物疗效拥有明确证据。实现现有药物高疗效的潜力需要关注治疗依从性。考虑到ADHD症状及其共病在成年期的影响，未来的希望在于将药理学精准性、心理技能和韧性建设以及前沿神经调控干预协同起来，为成人ADHD患者提供高效且真正个体化的治疗。目前该领域距离应用这种整合性、多模式方法尚有距离，但持续的研究有望最终将ADHD从一种充满挑战和负担的状况，转变为一种神经多样性的积极方面得以发挥而非限制个人潜力实现的状态。
