线粒体来源的肽类（Humanin、MOTS-c 和 SHLP2）能够保护胰岛细胞，并延缓小鼠2型糖尿病的发生和发展

时间：2026年2月1日

来源：PharmaNutrition

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糖尿病发病机制及 mitochondrial-derived peptides（MDPs）干预研究。在HFD-STZ诱导小鼠模型中，联合给予humanin、MOTS-c和SHLP2显著延缓糖尿病发生，改善糖脂代谢及胰岛素敏感性，调节胰岛细胞功能。

生理学系，塞兰波尔学院（Department of Physiology, Serampore College），威廉·凯里路9号（9 William Carey Road），霍格利（Hooghly），712201，印度（India）

摘要

在过去几十年中，糖尿病及相关代谢紊乱的发病率在全球范围内急剧上升，每年都有数百万新病例被诊断出来。2型糖尿病（T2DM）是一种复杂的疾病，其特征是胰岛素分泌减少、肝脏产生的葡萄糖增加以及胰岛素抵抗增强。随着这些疾病的日益普遍，针对线粒体功能的治疗策略显得非常有前景。对线粒体衍生肽（MDPs）的研究为个性化医学管理T2DM提供了潜在途径。为了探讨MDPs在T2DM发病和进展中的作用，我们分别单独或联合使用humanin、MOTS-c和SHLP2，在高脂饮食（HFD）加链脲佐菌素（STZ）诱导的小鼠模型中进行了为期九周的实验。实验结果表明，MDPs的给药延缓了糖尿病的发病时间，表现为糖尿病发病率降低，并减轻了HFD + STZ引起的体重变化、HbA1c水平升高、葡萄糖稳态紊乱、胰岛素抵抗以及胰岛细胞功能障碍。此外，MDPs治疗还影响了胰岛中的胰岛素和胰高血糖素的表达。值得注意的是，在STZ给药后六周时，联合使用MDPs的治疗组表现出最显著的治疗效果。这些发现突显了MDPs在预防和延缓T2DM方面的治疗潜力，为有效控制该疾病的发病和进展提供了宝贵的见解。

引言

2型糖尿病是一种全球性的公共卫生危机，对所有国家的医疗保健和社会成本都构成了威胁。特别是在发展中国家，由于快速城市化、饮食结构变化以及久坐生活方式的普及，2型糖尿病的发病率与全球范围内该疾病的增长趋势一致。在过去三十年中，2型糖尿病的全球患病率几乎增加了四倍[1]。糖尿病统计数据显示，20-79岁的成年人中有10.5%患有糖尿病，其中近一半的人并未意识到自己患病。国际糖尿病联合会（IDF）的预测表明，到2045年，大约每8个成年人中就有1人患有糖尿病，总数将达到约7.83亿人，增幅高达46%[2]。

“糖尿病前期”这一术语现已被广泛接受，用于表示发展为糖尿病的风险。已确定多种因素会导致2型糖尿病的进展，包括高BMI、体重增加、血浆胰岛素水平升高、对葡萄糖的胰岛素反应减弱、血脂异常、高血压以及β细胞功能受损等[3]。绝大多数糖尿病前期患者都存在一定程度的胰岛素抵抗，而2型糖尿病的流行在很大程度上是由糖尿病前期患者发展为明显糖尿病所推动的[4]。确诊为2型糖尿病的患者表现出多种生理异常，包括肌肉和脂肪组织中的胰岛素抵抗、β细胞功能障碍导致胰岛素分泌受损、肝脏产生的葡萄糖增加、肠促胰岛素激素的分泌和调节异常，以及控制食物摄入和能量消耗的中枢神经系统通路改变[5]。由于高血糖、高血脂以及2型糖尿病患者体内循环燃料水平和能量底物利用的胰岛素抵抗，这种病理变化导致了多个器官系统的线粒体功能障碍。线粒体位于能量底物代谢、活性氧（ROS）生成和细胞凋亡等关键细胞通路的交汇处。许多研究表明，线粒体是衰老、肥胖和2型糖尿病中多种失调途径的汇聚点[6]。

最近由冠状病毒引起的COVID-19大流行几乎影响了全世界的人们，无论其社会地位或信仰如何。研究指出，这场大流行使糖尿病前期患者转化为糖尿病患者的比例呈指数级增长，推测SARS-CoV-2可能进入胰岛并引发急性β细胞功能障碍，随后导致高血糖和短暂性的2型糖尿病[7]。细胞因子在炎症、免疫和糖尿病的发展过程中起着关键作用，这可能对康复后的COVID-19患者的胰岛细胞产生负面影响[8]。

鉴于COVID-19的广泛传播及其预计导致的2型糖尿病病例增加，迫切需要有效的预防和治疗策略。线粒体作为调控众多细胞过程的关键细胞器，成为一个有前景的治疗靶点。大量实证证据表明线粒体功能障碍与2型糖尿病的发病之间存在关联[9]。多项研究支持这样一种假设：线粒体功能受损会导致肌细胞和脂肪细胞中的胰岛素不敏感，这可能是由于能量供应不足或胰岛素信号通路缺陷所致[10][11]。近年来的累积研究提供了有力证据，将细胞内脂质积累、脂质分布异常以及线粒体功能紊乱与胰岛素抵抗（IR）和2型糖尿病（T2D）的病理生理表现联系起来[12]。此外，一些研究还发现，胰岛素抵抗的人类和啮齿动物对胰岛素的反应减弱[13][14]。这些观察结果与2型糖尿病患者肌肉中胰岛素刺激的ATP生成率降低的临床表现一致[15]。同时，小鼠骨骼肌中胰岛素受体底物1（IRS-1）和IRS-2的缺失会导致胰岛素敏感性下降[16]，伴随氧化磷酸化和ATP合成受损。同样，肝组织中IRS-1和IRS-2同时缺失的小鼠表现出胰岛素抵抗，线粒体增大且透明度增加，线粒体数量减少，线粒体呼吸功能、ATP生成和电子传递链活性也受损[17][18]。

具体而言，线粒体衍生肽（MDPs）如humanin、12S rRNA Type-C的线粒体开放阅读框（MOTS-c）和小型humanin样肽2（SHLP2）显示出对抗细胞氧化应激的能力[19]。它们还能增强胰岛素敏感性并促进线粒体呼吸和代谢。这些肽在预防或延缓糖尿病前期向糖尿病的进展方面显示出潜力[20]。基于此背景，我们建议使用上述三种肽作为药物，以准确限制2型糖尿病的发病并减缓其进展。

实验动物

所有实验均使用体重25-30克、年龄6-8周的雄性瑞士白化小鼠（Swiss Albino mice）进行。这些小鼠按照机构动物伦理委员会（IAEC）推荐的伦理标准饲养，在温度和湿度受控、无病原体的环境中（室温25±2°C），光照周期为12小时（上午6点至下午6点），并可自由获取食物和水。小鼠的饮食为标准实验室饲料，含有71%的碳水化合物、18%的蛋白质、7%的脂肪和4%的盐分

单独及联合使用MDPs可降低HFD/STZ诱导的小鼠糖尿病发病率（DIR）

糖尿病的发病率在研究2型糖尿病的发病和进展过程中起着关键作用。逐渐发展的糖尿病模型可以模拟自然疾病进程，有助于深入了解胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。快速诱导可能导致急性病理变化，而适当控制诱导速率则有助于更准确地模拟慢性2型糖尿病，从而为治疗评估提供依据[33]。线粒体衍生肽的效果...

讨论

目前，人们面临着一个复杂的挑战，即在日益增长的糖尿病前期人群与迫在眉睫的COVID-19大流行之间找到平衡。这突显了慢性健康状况与传染病之间的复杂关系，标志着公共卫生和流行病学的一个关键时期[8]。尽管在外周胰岛素抵抗在肥胖和衰老过程中在小鼠和人类中都很常见，但2型糖尿病（T2DM）的发展主要是由于...

结论

总之，本研究建立了一个可靠的HFD-STZ小鼠模型，该模型反映了2型糖尿病的代谢特征，为理解这一全球性流行病提供了有力工具。更重要的是，humanin、MOTS-c和SHLP2等肽类物质显示出巨大的治疗潜力，不仅能够延缓2型糖尿病的进展，还能减轻其发病。在当今这个需要创新和有效解决方案的时代，这些发现具有重要意义...

作者贡献声明

桑迪普·穆克吉（Sandip Mukherjee）：撰写——审稿与编辑、监督、项目管理、方法学设计、研究实施、资金获取、概念构思。 蒂耶什·保罗（Tiyesh Paul）：撰写——初稿撰写、方法学设计、研究实施、数据管理。 桑吉塔·达斯（Sangeeta Das）：软件使用、方法学设计。 奥利·班纳吉（Oly Banerjee）：验证、方法学设计、数据分析。 斯里坎塔·戈斯瓦米（Srikanta Goswami）：撰写——审稿与编辑、项目管理。 比廷·库马尔·马吉（Bithin Kumar Maji）：资源调配、项目管理。