塔彭托adol（Tapentadol）通过破坏Hippo–YAP通路和胆汁酸–FXR通路，导致渐进性的肝脏损伤：一种综合的实验与计算视角

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塔彭托adol（Tapentadol）通过破坏Hippo–YAP通路和胆汁酸–FXR通路，导致渐进性的肝脏损伤：一种综合的实验与计算视角

时间：2026年2月1日

来源：Tissue and Cell

编辑推荐：

Tapentadol通过破坏Hippo-YAP通路和胆酸-FXR平衡引发剂量依赖性肝毒性，表现为氧化应激增强、胆汁酸代谢紊乱及肝组织病理损伤。

中国武汉江汉大学第二附属医院普通外科

摘要

塔彭托adol（TAP）是一种中枢作用的镇痛剂，广泛用于中度至重度疼痛的管理。本研究通过评估分子、生化和组织病理学参数，探讨了TAP的剂量依赖性肝毒性作用。32只Sprague Dawley大鼠被分为四组：对照组、TAP（10 mg/kg）组、TAP（25 mg/kg）组和TAP（50 mg/kg）组。研究结果表明，TAP中毒上调了Yes相关蛋白1（YAP1）的基因表达，同时下调了肿瘤抑制激酶1（LATS1）、哺乳动物无菌20样激酶1（MST1）、法尼索伊德X受体（FXR）、小异二聚体伴侣（SHP）和胆盐输出泵（BSEP）的基因表达，这表明Hippo-YAP信号通路和胆汁酸稳态可能受到损害。TAP暴露抑制了谷胱甘肽还原酶（GSR）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、血红素加氧酶-1（HO-1）和谷胱甘肽S-转移酶（GST）的活性，同时显著增加了丙二醛（MDA）和活性氧（ROS）的水平。此外，TAP中毒还提高了胆酸、 Chenodeoxycholic酸、脱氧胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、碱性磷酸酶（ALP）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）的水平，同时降低了总蛋白和白蛋白的水平。TAP还引发了强烈的炎症和凋亡反应，表现为核因子-κB（NF-κB）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1-β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、环氧化酶-2（COX-2）、Bcl-2相关X蛋白（Bax）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9（caspase-9）的表达增加，同时抑制了B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）的表达。此外，TAP还导致了严重的组织病理学改变，包括肝脏变性、窦状血管扩张、炎症和坏死。这些发现还得到了计算机模拟分析的支持，显示TAP与关键调控基因具有强烈的结合亲和力。总体而言，这些结果表明TAP是一种肝毒性物质，需要进一步进行临床试验以评估其在人体中的效果。

引言

塔彭托adol（TAP）是一种中枢作用的阿片类药物，常用于治疗中度至重度疼痛（Channell和Schug，2018）。口服后，TAP主要在肝脏中进行II相葡萄糖醛酸化代谢；因此，肝脏是TAP生物转化和消除的主要器官（Faria等，2018）。TAP直接作用于肝脏组织表明其可能引起肝脏改变（Barbosa等，2020）。尽管TAP被广泛使用，但其对肝脏的安全性尚未完全阐明，尤其是在结构、生化和分子层面（Barbosa等，2021；Polati等，2019）。药物引起的肝脏损伤是药物不良反应和监管关注的重要原因之一，因此在药物上市前评估其对肝脏的影响非常重要（Jaeschke等，2018；Andrade等，2019）。

实验和临床研究表明，TAP会对不同器官产生不良影响（Faria等，2017）。TAP与镇静、头晕、癫痫发作以及神经组织的呼吸抑制有关（Channell和Schug，2018；Vadivelu等，2018）。啮齿动物的临床前研究表明，TAP可引起氧化应激和肾脏组织的生化变化，导致血清肌酐和尿素水平升高，可能具有肾毒性（Barbosa等，2020）。过量使用TAP时还记录到心血管紊乱，如低血压、心动过缓和QT间期延长，这些数据表明TAP具有心脏毒性潜力（Stephenson等，2024；Faria等，2017）。此外，TAP还与胃肠道不良反应相关，包括恶心、呕吐、便秘和胃排空延迟（Vadivelu等，2018；Tsutaoka等，2015）。这些发现突显了TAP对不同器官的毒性潜力。

肝脏在药物代谢中起核心作用，这增加了其对外来物质诱导的肝脏损伤的敏感性（Zhang等，2022）。实验证据表明，TAP暴露后会出现生化紊乱、氧化应激和组织改变，这表明肝细胞在急性或重复给药条件下可能受到损伤。因此，本研究通过评估生化、胆汁淤积、组织学和计算参数，探讨了TAP对肝脏组织的剂量依赖性毒性作用。

伦理指南

伦理准则

所有涉及动物的实验程序均严格遵循实验室动物护理和使用的伦理标准。使用实验室动物得到了沙特阿拉伯阿尔-哈尔杰王子萨塔姆·本·阿卜杜勒阿齐兹大学生物伦理研究常务委员会（SCBR）的批准（批准编号：SCBR-579/2025）。所有动物处理程序和实验程序均符合欧盟2010/63/EU指令，以保护用于科学研究的动物。

TAP破坏了Hippo-YAP和胆汁酸-FXR通路

qRT-PCR分析显示，TAP暴露显著调节了参与肝脏稳态、胆汁酸转运和细胞存活的主要基因的表达。与对照组相比，TAP处理组中YAP1的表达显著上调（p < 0.05），表明肝脏组织存在促增殖和应激反应信号通路。相反，LATS1和MST1的表达水平显著下调（p < 0.05）。

讨论

药物引起的肝脏损伤（DILI）是一个主要的临床挑战，它可能从肝脏酶的亚临床改变发展为急性肝衰竭，确实是导致药物撤市的原因之一（Ye等，2018）。DILI的发病机制复杂且多因素，包括氧化应激、线粒体功能障碍、免疫激活、胆汁酸转运改变和细胞死亡途径（Hosack等，2023）。

结论

本研究显示，TAP导致显著的剂量依赖性肝毒性，涉及多个相互关联的分子和细胞通路的中断。TAP暴露导致Hippo-YAP信号轴和胆汁酸-FXR调节网络的紊乱，从而影响胆汁酸稳态。这些分子紊乱伴随着严重的氧化应激，包括抗氧化剂耗竭和大量脂质过氧化。此外，TAP还引发了……

未引用的参考文献

(Ganz和Nemeth，2015；Hayat等，2024；Lu等，2010；Pietrangelo，2016；Wahlström等，2016；Woolbright和Jaeschke，2018；Ye等，2018)

资助

本研究由沙特阿拉伯国王卡利德大学资助，资助编号为RGP2/373/46。

CRediT作者贡献声明

穆罕默德·阿里萨：资源、方法学、研究、数据管理。 穆罕默德·比拉尔·阿兹马特：资源、方法学、研究、数据管理。 阿马尔·A·阿尔巴蒂：撰写初稿、可视化、验证、正式分析。 格弗伦·S·阿洛拉伊尼：撰写、审稿与编辑、可视化、验证、资金获取。 赫沙姆·M·哈桑：撰写初稿、验证、监督、资源管理、数据管理。 艾哈迈德·阿尔-埃玛姆：撰写初稿、验证、监督。