综述：基于片段的药物发现中 hit 进展的发展与挑战

基于片段的药物发现（FBDD）通过设计-制作-测试（DMT）循环推动新疗法开发。设计阶段优化结构活性关系和物化性质；制作阶段注重合成可行性与创新化学；测试阶段筛选结合物并建模指导设计。片段进展面临合成、活性提升及模型验证等挑战，近年研究提出针对性解决方案。

摘要

基于片段的药物发现（FBDD）是一种已被验证的新药发现方法。在识别出小分子片段后，后续步骤遵循“设计、制备、测试”（DMT）循环进行。在“设计”阶段，会提出化学修饰方案，以生成结构-活性关系信息，改善分子的相互作用特性和理化性质。在“制备”阶段，这些设计会被转化为可行的化合物，重点在于化合物的可行性、可扩展性以及引入新的化学结构，以实现广泛的化学空间采样。最后，在“测试”阶段，通过一系列实验来评估这些化合物，筛选出具有活性的候选分子，并建立结构-活性关系模型，为后续的设计提供指导。在DMT循环中，片段优化过程（即将初始候选化合物转化为效力更强的后续先导化合物）是一个关键环节，但这一过程也存在诸多挑战。本文综述了这些挑战以及为应对这些挑战而提出的最新研究进展。