Scheme 1. 从2,5-二烯酮合成螺环加合物
香豆素是一类重要的含氧杂环化合物，广泛存在于天然产物和生物活性分子中。多种香豆素衍生物表现出广泛的生物活性，包括抗癌、抗炎、抗菌、抗神经退行性疾病和抗结核等特性。由于其在药物化学中的广泛应用，对香豆素骨架进行修饰可显著改善其药理性质，推动药物发现取得新进展。
本研究报道了一种高对映选择性、有机催化、立体发散性合成螺环香豆素衍生物的方法，该策略通过三烯胺介导的狄尔斯-阿尔德反应（Diels–Alder reaction）实现，使用环状2,5-二烯酮作为底物。采用金鸡纳啶基伯胺催化剂，并通过添加剂（对甲基苯甲酸或三乙胺）调控，可逆地实现非对映选择性反转，获得互补的对映体富集非对映异构体。研究还阐述了香豆素C3位吸电子基团的影响，揭示了不同的反应性模式。计算研究为反应机理和添加剂控制的立体发散性提供了深入见解。
催化剂和添加剂筛选
基于上述考虑，研究人员评估了2,5-二烯酮1和3-香豆素羧酸乙酯2a的反应。该反应在甲苯中室温下进行，使用不同的有机催化剂和苯甲酸作为添加剂。脯氨酸衍生物I以中等对映体过量值提供了所需的螺环香豆素混合物。相比之下，双功能胺-磺酰胺II和胺-硫脲III和IV产生了高转化率和高对映体过量值的产物，但非对映选择性较低。奎宁衍生物V提供了具有高非对映选择性的螺环加合物3a，而奎尼丁衍生物VI则导致3a和3a′的混合物，几乎没有非对映选择性。
进一步的优化使用最佳有机催化剂V进行，涉及催化剂和试剂的用量以及各种溶剂的筛选。尽管这些变化对反应影响最小，但添加剂的选择成为影响反应结果的关键因素。苯甲酸衍生物导致具有相似非对映体比的螺环加合物，而使用苯酚和三乙胺则导致较低的非对映选择性。值得注意的是，当同时使用三乙胺和苯酚作为添加剂时，3a′作为主要非对映异构体获得，并具有高的对映体过量值。最后，使用对甲基苯甲酸作为添加剂，反应放大到0.2 mmol规模，以高的非对映体比和优异的对映体过量值获得了所需的环加成产物3a。
底物范围拓展
在确定了最佳反应条件后，研究人员探索了该过程的普适性。首先测试了多种芳基取代的3-香豆素羧酸乙酯2b–n，包括带有给电子和吸电子基团的底物。反应顺利进行，含有给电子基团的香豆素以中等至高产率、高非对映选择性和优异的对映体过量值提供了环加合物3b–g。芳环上带有吸电子基团的香豆素也能耐受。1位和3位带有吸电子取代基的香豆素以中等产率和非对映选择性、优异的对映体过量值提供了环加合物3h和3i。2位和4位带有取代基的香豆素以良好产率和非对映选择性、优异的对映体过量值提供了环加合物3j–n。空间位阻更大的香豆素2o也适用于该反应，预期产物3o以75%产率和96% ee获得。异丙基3-香豆素羧酸酯2p也能耐受，以中等产率、高非对映体比和优异的对映体过量值得到所需的螺环化合物3p。为了证明该方法的合成价值，模型反应在1 mmol规模下进行，用于合成3a（73%产率，82:18 dr, 97% ee）。加合物3a经过结晶，其绝对构型6aR,7S,10aS通过X射线衍射分析明确确认，并假定其他产物3具有相同的绝对构型。
立体发散性反应条件优化
如前所述，使用三乙胺作为添加剂导致3a′成为主要非对映异构体。为了进一步研究该过程的立体发散性，评估了使用不同碱作为添加剂的替代反应条件。最初，使用奎宁衍生物V和奎尼丁衍生物VI作为催化剂，三乙胺作为添加剂进行评估，在反应2天后，两种情况下均获得所需的螺环化合物3a′作为主要非对映异构体。尽管奎尼丁衍生物VI比奎宁衍生物V产生更高的非对映体比，但其在2天后的较低转化率使得无法确定对映选择性。值得注意的是，奎宁衍生物V提供了3a′的高对映体过量值。
然后评估了其他有机和无机碱。使用DIPEA和Na2CO3作为添加剂，在转化率和非对映选择性方面获得了与Et3N相似的结果，但在两种情况下，3a′的对映选择性较低。DBU导致更高的转化率和非对映选择性，但迈克尔加成产物成为主要产物。另一方面，将酮1的量增加到4当量，使转化率在反应2天后增加到73%，在反应7天后达到>99% ee，以良好的非对映体比和优异的对映体过量值提供了所需的螺环化合物。值得注意的是，反应可以在无溶剂条件下进行，但对映选择性略有下降。最后，反应放大到0.2 mmol规模，以良好的非对映体比和优异的对映体过量值获得了所需的环加合物3a′。
底物范围拓展
在确定了合成3a′的最佳反应条件后，研究人员研究了该过程的普适性。成功评估了一系列芳基取代的3-香豆素羧酸乙酯2a–e和2h的选择，包括带有给电子和吸电子基团的底物，分别以中等产率、良好的非对映选择性和高至优异的对映选择性提供了螺环加合物3a–e′和3h′。
计算机理研究
为了理解机理及其依赖于添加剂的立体发散性，研究人员在B3LYP-D3BJ水平上进行了DFT计算。计算表明，无论是否使用酸性添加剂，反应都遵循所描述的催化循环。最初，1a与催化剂相互作用生成α,β-不饱和亚胺中间体INT1，其可以演化为两种不同的三烯胺，即INT2和INT2′。这些三烯胺可以与缺电子烯烃2a反应，产生最终的螺环化合物3a和3a′。值得注意的是，在两种情况下，反应都遵循分步机理，其中第一个C–C键形成步骤决定了最终螺环化合物的几何构型。
在没有酸性添加剂的情况下，计算表明不饱和亚胺INT1可以生成三烯胺INT2和INT2′，其中三烯胺的中心双键采用反式或顺式构型，前者大约稳定4 kcal mol–1。这些三烯胺可以与缺电子烯烃2a相互作用生成反应性复合物INT3和INT3′。与上述三烯胺类似，与三烯胺部分中心双键反式构型相关的反应性复合物INT3是最稳定的。与该趋势一致，最稳定的过渡态结构与反式构型相关。计算表明，非对映选择性源于2a对三烯胺INT3的内型或外型接近。实际上，与3a′形成相关的过渡态结构TS1-外型比其内型类似物TS1稳定1.4 kcal mol–1。研究人员假设这种效应可归因于奎宁部分N–C键的自由旋转，其可以轻松适应两种接近方式，从而能够容纳催化剂V的双环部分和香豆素2a的甲氧羰基。在初始C–C键形成后，瞬态两性离子中间体INT4-外型可以形成环闭合过渡态，生成螺环中间体INT5′。
计算得到的反应决速步能量差与理论上的3a:3a′比例10:90相关，3a′是主要非对映异构体。此外，与催化循环有效“活化”能相关的理论TOF值为1.2 h–1。
关于酸性添加剂，对甲基苯甲酸的存在强烈影响静止点的几何结构和催化循环的能量分布。该添加剂与奎宁环部分的氮原子形成氢键相互作用，增加了体系的刚性。因此，INT2-A和INT2′-A之间的能量差减小到仅1.6 kcal mol–1。与2a的相互作用导致形成反应性复合物INT3-A和INT3′-A，它们的能量也很接近。由于两种反应性复合物在能量上都是可及的，在这种情况下，探索了与三烯胺部分两种构型相关的过渡态结构。值得注意的是，这些氢键相互作用提供了一个框架，通过提高HOMO活性来增强烯烃2a的反应性，并决定了2a的接近方式。这种双重活化反映在计算得到的吉布斯活化势垒较低，与没有添加剂的情况相比。在这种情况下，能量最低的过渡态结构TS1-A和TS1′-A对应于2a对反式和顺式三烯胺的内型接近。实际上，所有分离与2a-外型相关的过渡态的尝试都未成功。值得注意的是，与之前的情况相反，酸性添加剂的存在有利于螺环化合物3a的形成。类似地，一旦形成瞬态两性离子中间体INT4-A，它可以演变为螺环环加合物INT5-A。然而，在这种情况下，计算得到的第二步吉布斯活化势垒略高于初始C–C键形成的势垒。
由于最终环加合物的形成与不同能量可及的反应性复合物的存在有关，研究人员考虑了Curtin–Hammett动力学场景来估计理论非对映选择性。在该框架内，计算得到的能量差将导致3a形成的理论非对映选择性高于在无酸情况下观察到的3a′的选择性，与实验证据定性一致。此外，计算的TOF为0.1 h–1，表明由于酸性添加剂的存在，催化性能得到增强。
其他吸电子基团评估
除了3-香豆素羧酸酯2之外，研究人员还评估了与其他在C3位带有不同吸电子基团的香豆素的对映选择性β,ε-区域选择性[4+2]环加成反应。3-苯甲酰基香豆素4以良好产率和中等非对映体比产生了所需的加合物，作为主要非对映异构体5的外消旋混合物。3-硝基香豆素6以良好的非对映体比和中等产率及对映选择性产生了螺环加合物7′。值得注意的是，从3-硝基香豆素6获得的主要非对映异构体与在3-香豆素羧酸酯反应中观察到的次要非对映异构体具有相同的相对构型。由于7′获得的中等对映体过量值，其绝对构型需要通过电子圆二色谱确定。
结论
本工作描述了一种合成立体发散性策略，通过三烯胺催化的狄尔斯-阿尔德反应获得具有三个立体中心的手性螺环香豆素化合物。通过使用金鸡纳啶基伯胺作为催化剂，对甲基苯甲酸或三乙胺作为共催化剂，实现了多种螺环香豆素的立体发散性构建。添加苯甲酸或三乙胺作为共催化剂可以有效地切换非对映选择性。此外，通过使用其他吸电子基团，证明了香豆素C3位酯基的重要性，这些基团表现出不同的行为。计算研究为反应机理和依赖于所用添加剂的立体发散性提供了深入见解。
