基于药物基因组学的口服吗啡剂量调整：难以接受吗？

基因多态性影响口服吗啡药代动力学，需调整剂量以避免过量。研究显示SLC22A1功能缺失导致首过效应减弱，血药浓度显著升高（峰浓度+45%，AUC+52%），建议口服剂量减少34%。现有模型未考虑个体间药动/药效学变异，需补充临床数据验证，并关注给药途径与基因变异的交互作用。

请参阅第276页和第280页的文章

在麻醉实践中，基于药物基因组学驱动的个体间药代动力学差异而需要调整剂量的药物案例相对较少。在过去几十年里，麻醉师通常会选择那些能够被肝脏以稳定方式代谢的药物（例如丙泊酚、芬太尼、氯胺酮），或者具有独立于实体器官的清除机制的药物（例如瑞米芬太尼、顺阿曲库铵、七氟醚），或者可以通过拮抗剂来终止其药理活性的药物（例如新斯的明、苏格玛达克斯、纳洛酮）。即使关键的药物代谢酶存在遗传变异或药物相互作用，这些酶的代谢能力通常仍高于身体将药物输送到排泄器官的能力（例如丙泊酚、芬太尼），因此在麻醉实践中基于代谢酶功能的临床显著个体间差异很少见。麻醉师会理性或根据经验避免使用那些不符合这些特性的药物（例如曲马多、可待因、安定）。同样，由于瑞安尼丁受体的基因组学变异，麻醉师在评估患者时需要格外警惕，避免使用可能引发相关反应的药物（如挥发性气体或琥珀胆碱）。然而，影响药物分布和血液输送至摄取及排泄器官的生理因素也会对麻醉药物的药代动力学产生重大影响。¹ 尽管我们努力避免治疗那些生理状态严重异常的患者，但这实际上是不可能的，因此我们需要结合已有的知识，提高警惕性，以确保在生理状态异常的患者（如心输出量减少、肾功能或肝功能衰竭的患者）中安全有效地使用麻醉药物。

在《麻醉与镇痛》杂志的这篇论文中，Gheshlaghi等人²指出，关键药物转运蛋白的遗传变异可能要求对口服吗啡的剂量进行更为细致的调整。Fukuda等人³先前已经证明，携带两个肝细胞摄取转运蛋白SLC22A1（旧称OCT1）功能丧失等位基因的患者，其吗啡的肝脏清除率会降低约17%，这可能是由于药物进入肝细胞的量减少所致。众所周知，静脉注射吗啡的药代动力学和药效学参数存在较大的个体间差异，清除率的变异系数为23%（范围7%–130%），其他参数也有类似的变异^{4，而镇痛和呼吸抑制的药效学效应的变异系数更高，达到63%（即产生一半最大效应的吗啡浓度）。鉴于由于药代动力学和药效学的共同作用，即使是在健康志愿者中，吗啡的剂量-反应关系也存在预期中的变异性，因此临床医生不太可能根据预测清除率降低17%的基因检测结果来调整静脉注射吗啡的剂量。}

Gheshlaghi等人²认为，SLC22A1功能丧失的基因型会导致吗啡暴露量显著增加，表现为血浆中吗啡浓度峰值和浓度-时间曲线下面积（AUC）的增加，因此有必要据此调整口服吗啡的剂量。他们的论据基于这样一个逻辑：口服吗啡会经历首过代谢，通常其生物利用度约为30%。首过代谢包括肠道和肝脏中的代谢过程。作者构建了一个药代动力学模型，模拟了如果SLC22A功能丧失导致肠道和肝脏对吗啡的摄取减少17%时可能发生的情况。他们的模拟结果显示，6岁儿童的血浆吗啡峰值浓度会升高45%，而总吗啡暴露量（AUC）在缺乏SLC22A1功能的受试者中增加了52%，而在具有正常药物转运功能的受试者中则没有变化。Tzvetkov等人^{6研究了25名经过SLC22A1基因分型的健康受试者，并给他们口服了可待因（可待因在体内通过高度多态性的肝脏酶CYP2D6代谢为吗啡），结果发现，携带零个或一个SLC22A1功能丧失等位基因的受试者的吗啡AUC分别高出70%和50%（这与基于儿童药代动力学的模拟结果一致），这表明在给可待因时也需要同样的谨慎。这些可待因给药后的剂量变化幅度超过了已观察到的吗啡清除率的变异系数，接近吗啡浓度-效应差异的变异系数，因此对于携带两个SLC22A1功能丧失等位基因的个体，可能需要调整口服剂量。因此，虽然对于缺乏SLC22A1功能的个体，静脉注射吗啡的剂量只需减少17%，但Gheshlaghi等人2认为口服剂量应减少34%。}

如果这些剂量调整看起来非常精确，那是因为他们的模拟是基于静脉注射吗啡的药代动力学参数平均值，并将其外推到典型儿童患者口服吗啡后的合理预期情况。他们的模拟没有考虑Fukuda等人³预测的个体内和个体间的药代动力学变异，也没有考虑Dahan等人⁵描述的药物效应学变异。如果将这些预期变异纳入考虑，就可以评估两种基因型之间血浆吗啡浓度变化以及镇痛和呼吸抑制反应的差异。据此可以推荐相应的剂量调整范围，从而更有效地解决Gheshlaghi等人提到的四分之一的住院儿童接受不充分镇痛治疗的问题。Gheshlaghi的文章²强烈建议未来的研究者应在基因分型的患者群体中收集临床药代动力学数据，以验证他们的模型结果。这些模拟还表明，评估SLC22A1功能丧失患者的吗啡镇痛效果和副作用，并考虑给药途径带来的药物基因组学变异的复合效应非常重要。

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利益冲突： 无。资金支持： 无。本文由： Ken B. Johnson博士负责处理。