手性P,S二茂铁配体的合成及其在苯乙酮不对称氢化中的应用：为多相催化固定化奠定基础

本研究针对均相手性催化剂回收困难的问题，设计合成了带有酚羟基、可用于后续固定化的新型手性P,S二茂铁配体及其甲氧基模型化合物。研究证实，在苯乙酮不对称氢化反应中，使用分离预制的铱配合物(而非原位生成体系)可获得高达78%的对映选择性，且催化性能与未功能化配体相当，表明醚键连接对催化性能影响甚微。该工作为开发可回收、高选择性的多相不对称氢催化剂提供了关键前体与理论依据。

在药物和农用化学品的合成中，手性分子的精确构建至关重要，因为对映异构体可能表现出截然不同的生理或生物活性。历史上，外消旋药物沙利度胺的悲剧性事件——其中S-对映体具有致畸性——深刻警示了手性控制的重要性。不对称氢化反应，特别是使用过渡金属（如铱、铑、钌）与手性配体结合的催化体系，是构建手性中心的关键技术之一。然而，尽管实验室中高效催化剂层出不穷，但能成功应用于工业生产的却凤毛麟角，这主要归因于催化剂成本高昂、稳定性不足以及难以回收再利用。在绿色化学和可持续发展理念的推动下，将均相手性催化剂多相化，即将其固定于固体载体上，结合了均相催化高活性、高选择性与多相催化易于分离回收的优点，成为当前研究的热点。

法国图卢兹大学的研究团队长期致力于平面手性二茂铁膦-杂原子（P,X; X = O, NHC, S）双齿配体在不对称催化中的应用，此前在酮和烯烃的不对称氢化中已取得优异结果。他们当前的目标是将这些高效催化体系多相化。为了实现这一目标，研究人员在高效的P,S二茂铁配体骨架上引入了酚羟基，该官能团可在温和条件下形成酚氧负离子，进而通过与载体上的卤代烷发生亲核取代反应形成稳定的醚键，实现配体在硅胶等载体上的共价固定。为了评估固定化后形成的醚键连接基团是否会影响催化性能，他们合成了带有甲氧基的模型配体来模拟固定化后的状态。相关研究成果发表在《Journal of Organometallic Chemistry》上。

为开展此项研究，作者主要应用了几项关键技术：首先，他们通过多步有机合成路线，以平面手性二茂铁甲醇衍生物为关键中间体，高效、高选择性地合成了目标酚羟基功能化和甲氧基模型P,S二茂铁配体及其铱配合物。其次，他们综合运用了核磁共振（NMR，包括¹H, ¹³C, ³¹P）、高分辨质谱（MS）和单晶X射线衍射等技术对所有新化合物进行了充分的结构表征与确认。最后，他们以苯乙酮为模型底物，系统评估了所合成配体/配合物在不对称氢化反应中的催化活性和对映选择性，并重点考察了碱浓度对反应的影响。

2.1. 功能化手性P,S二茂铁配体的合成

研究人员成功地从易于大量制备的平面手性二茂铁甲醇衍生物出发，通过其羟基经HBF₄活化后，与商业可得或自行合成的含酚羟基硫醇发生S_N1亲核取代反应，以良好的产率（72%和65%）和高化学选择性（无需保护酚羟基）合成了酚羟基功能化的P=S保护形式的前配体。随后，他们通过将酚羟基甲基化，合成了用于模拟固定化后状态的甲氧基模型化合物。最后，通过P(NMe₂)₃处理成功地去除了P=S保护基，得到了具有游离膦官能团的目标手性P,S配体。所有中间体和最终配体均通过多核NMR、高分辨质谱进行了充分表征，其中三个关键中间体的分子结构还通过了单晶X射线衍射分析的确证。晶体结构分析揭示了分子中二茂环的相对构象、P=S硫原子和硫醚硫原子的空间取向（endo或exo）等精细结构信息。

2.2. 苯乙酮不对称氢化

催化性能评估以苯乙酮为模型底物，旨在回答两个核心问题：醚键的引入是否会改变催化剂活性与选择性？碱浓度对反应有何影响（考虑到后续多相化使用的硅胶载体对碱性条件敏感）？

2.2.1. – 碱浓度对配体 (R)-7a 活性和对映选择性的影响

初步实验使用合成相对简便的配体(R)-7a。研究发现，当催化剂由[IrCl(COD)]₂与配体原位生成时，增加碱（NaOMe）浓度会显著降低转化率和对映选择性（ee），暗示碱可能干扰配体与金属的配位，生成选择性较差的催化物种。然而，当使用预先合成并分离表征的铱配合物(R)-8a作为预催化剂时，情况截然不同：对映选择性基本保持稳定（约35%），但转化率随碱浓度增加而显著提升（从22%增至82%）。这表明在预催化剂存在下，催化活性物种稳定，碱主要扮演促进高活性阴离子四氢铱络合物生成的助催化角色。

2.2.2. – 配体 (R)-8b 的不对称氢化

进一步使用苄基取代的配体(R)-7b形成的预催化剂(R)-8b进行研究。在5当量碱存在下，该催化剂在苯乙酮氢化中获得了约78%的对映选择性，与团队此前报道的非甲氧基化类似物（1-Bn）的性能相当，尽管在本实验条件下（催化剂用量0.2 mol%），转化率相对较低（2小时35%，5小时87%）。这一结果再次证实，甲氧基（模拟固定化后的醚键）的引入并未对配体的对映选择性控制能力产生显著的负面影响，且苄基取代的配体（8b）通常比芳基取代的类似物（8a）表现出更高的对映选择性，这与团队前期的研究规律一致。

本研究成功合成了一系列带有酚羟基、可用于后续催化剂固定化的手性P,S二茂铁配体，并制备了相应的甲氧基模型化合物以评估固定化连接基团的影响。催化研究结果表明，当使用预先制备好的铱配合物预催化剂时，所合成的甲氧基功能化配体在苯乙酮不对称氢化中能够保持与未功能化母体配体相似的活性和对映选择性（ee高达78%）。这表明通过酚羟基形成的醚键连接臂在催化过程中不会对反应性能产生显著的负面效应。此外，研究明确了碱浓度在反应中的双重作用：对于原位生成的催化体系，高碱浓度不利于催化；而对于分离的预催化剂，碱是促进高活性物种生成所必需的，但不会破坏对映选择性。这些重要的发现为后续成功实现该类高效手性催化剂的固载化并开发可回收利用的多相不对称氢化体系奠定了坚实的物质基础与理论指导。所合成的酚羟基功能化配体是进行催化剂固定化的理想候选者。