米诺环素在急性缺血性中风患者中的疗效与安全性（EMPHASIS）：一项多中心、双盲、随机对照试验

时间：2026年2月2日

来源：The Lancet

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急性缺血性脑卒中患者联合米诺环素治疗显著改善90天功能预后，且安全性良好。该多中心双盲随机对照试验纳入1724例患者，结果显示米诺环素组mRS 0-1比例（52.6%）显著高于对照组（47.4%，p=0.0061），未增加颅内出血等严重不良反应风险。

姚璐|凌冠|贾玲吴|钱倩杨|梅阳张|董阳周|洪琴杨|岳松潘|栾燕王|鲍山邱|陈辉刘|一聪王|英英杨|学娇周|慧曲|小玲廖|李平刘|兴全赵|Philip M Bath|S Claiborne Johnston|尹龙王

中国北京首都医科大学天坛医院神经科

摘要

背景

米诺环素被认为是一种多靶点抗神经炎症药物，在临床前模型和小规模临床研究中显示出对缺血性中风的潜在益处。EMPHASIS试验旨在提供关于其对于急性缺血性中风患者疗效和安全性的可靠证据。

方法

这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验在中国58家医院进行。纳入标准为：发病后72小时内出现缺血性中风，美国国立卫生研究院中风评分（NIHSS）在4至25分之间，意识水平评分（NIHSS的1a子量表）为1分或更低。患者以1:1的比例被随机分配接受米诺环素或安慰剂治疗，同时接受常规治疗。米诺环素的剂量为首次200毫克，随后每天100毫克，持续4天；安慰剂则按相同剂量口服。随机分组采用固定大小的区块法，根据研究地点进行分层，并通过计算机生成的随机序列完成。所有患者、治疗医生以及参与试验的研究人员均对治疗分配情况不知情。主要终点是90天时的优良功能结果（改良Rankin评分[mRS]为0–1分），并对所有接受至少一剂研究药物的患者进行分析，不进行数据插补。安全性结果评估包括24小时和6小时时的症状性颅内出血情况。该试验已在ClinicalTrials.gov（NCT05836740）注册，现已完成。

发现

2023年5月19日至2024年5月20日期间，共有1724名患者被随机分配到米诺环素组（n=862）或安慰剂组（n=862）。中位年龄为65岁（IQR 57–71岁），其中1151名（66.8%）为男性，573名（33.2%）为女性。基线时NIHSS中位评分为5分（IQR 4–7分）。4名患者撤回了知情同意书（米诺环素组3名，安慰剂组1名），19名患者失访（米诺环素组9名，安慰剂组10名）。90天时，米诺环素组850名患者中有447名（52.6%）的mRS评分为0–1分，而安慰剂组851名患者中有403名（47.4%）；调整后的风险比为1.11（95% CI 1.03–1.20；p=0.0061）。在整个mRS评分范围内，米诺环素组也表现出更好的结果（调整后的比值比为1.19（95% CI 1.03–1.38；p=0.018）。24小时和6小时时，米诺环素组和安慰剂组的症状性颅内出血发生率相似（米诺环素组1/860 [0.1%] 对比安慰剂组0/861 [0%]；6小时时分别为3/859 [0.3%] 对比 0/861 [0%]）。其他安全性结果（包括严重不良事件）两组之间无显著差异（米诺环素组40/862 [4.6%] 对比安慰剂组51/862 [5.9%]；p=0.24）。

解读

在急性缺血性中风发作后72小时内开始使用米诺环素治疗，与安慰剂相比，90天时的功能结果显著改善，且未出现安全性问题。需要进一步的研究来验证这些发现，并确定其益处是否适用于病情更严重或较轻的中风患者。

资助

本研究得到了中国国家自然科学基金、北京健康联盟心脑血管疾病防治基金会、非传染性疾病—国家科技重大专项、北京市科学技术委员会、中国医学科学院、首都健康改善与研究基金以及中国国家重点研发计划的支持。

引言

尽管在缺血性中风治疗方面取得了显著进展，包括再灌注疗法和基于指南的管理，但中风仍然是导致长期残疾和死亡的主要原因之一。造成这种高残余风险的关键因素是在缺血急性期引发的炎症级联反应。神经炎症在加剧缺血后损伤和阻碍功能恢复方面起着关键作用，因此成为治疗干预的重要靶点。然而，目前临床上有效的抗神经炎症药物仍然很少，这凸显了迫切需要新的治疗方法来减轻这种炎症损伤并促进中风后的恢复。

研究背景

本研究前的证据

我们从数据库建立至今的2025年5月31日期间，在PubMed中搜索了评估米诺环素对急性缺血性中风患者疗效的随机试验，使用了“minocycline”和“stroke”这两个关键词，未设置语言限制。此次文献检索发现了四项小规模、单盲的随机对照试验（RCT），结果不一。三项RCT纳入了发病后6–24小时内NIHSS评分大于或等于4分的急性缺血性中风患者，结果显示5天的米诺环素口服治疗方案在90天时通过改良Rankin评分（mRS）或NIHSS评估了功能结果的改善。相比之下，另一项RCT招募了发病后24小时内有任何可测量神经功能缺陷的患者，给予5剂静脉注射米诺环素，但未发现对90天mRS评分有显著影响。对这三项RCT的荟萃分析表明，米诺环素显著提高了患者的功能独立性（mRS 0–2分；风险比1.59，95% CI 1.19–2.12；p=0.002），并降低了90天时的mRS评分（平均差异–0.67，95% CI –1.31––0.03；p=0.04）。在ClinicalTrials.gov上进行的补充检索发现了三项正在进行的RCT，研究米诺环素在这方面的疗效。总体而言，米诺环素可能对急性缺血性中风患者具有潜在的治疗益处，但现有的临床证据仍然有限且不明确。

本研究的附加价值

EMPHASIS研究是首个大规模、双盲、随机对照试验，评估了在症状出现后72小时内接受治疗的急性缺血性中风患者中，4.5天米诺环素口服治疗的疗效和安全性。我们发现，与仅接受常规治疗的患者相比，接受米诺环素治疗的患者更有可能达到优良的功能结果（mRS 0–1分），mRS评分的整体分布也更为有利。此外，米诺环素并未增加任何安全性结果的风险。因此，米诺环素可以与常规医疗治疗结合使用，以降低急性缺血性中风患者的残疾风险并改善神经功能。

所有现有证据的意义

EMPHASIS试验显示，米诺环素在急性缺血性中风患者90天时的功能结果方面具有益处。这些发现进一步支持了米诺环素作为一种有效且安全的药物的可能性，可以用于补充常规医疗治疗。我们的结果鼓励进一步研究抗神经炎症剂的作用及其在缺血性中风中的潜在应用。

米诺环素是一种广泛使用、耐受性良好且价格低廉的四环素类抗生素，在多种神经系统疾病中显示出良好的疗效。研究表明，米诺环素可以延缓临床孤立综合征的进展，减少颅内出血，并通过多种机制潜在地改善中风后的结局。在脑缺血模型中，米诺环素抑制了急性小胶质细胞激活（中风后炎症级联反应的关键启动因素），促进了小胶质细胞从促炎表型向抗炎表型的转变，抑制了基质金属蛋白酶途径以维持血脑屏障的完整性，并减少了外周白细胞向脑实质的浸润。这些抗炎作用表现为细胞保护效应，临床前研究显示其能减少梗死体积并改善神经功能结果。尽管有令人鼓舞的临床前发现，但MINERVA试验并未发现米诺环素能减少脑小血管疾病患者的微胶质细胞激活或血脑屏障通透性。目前支持米诺环素在缺血性中风中疗效的临床证据仍然不足。最早的米诺环素临床试验报告称，在中风发作后6–24小时内开始每天给予200毫克米诺环素5天，可在90天后观察到潜在的功能益处。然而，随后在类似患者群体中进行的小规模试验结果并不一致，这可能是由于样本量小和研究设计异质性所致。

鉴于现有临床证据的不确定性，我们开展了米诺环素在急性缺血性中风患者中的疗效和安全性研究（EMPHASIS），旨在生成可靠的证据，以确定米诺环素与常规治疗结合使用是否能在90天时通过改良Rankin评分（mRS）改善功能结果。

研究设计

EMPHASIS是一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。该试验在中国58家医院进行。伦理批准由北京天坛医院（KY2023-007-04）及所有参与中心的伦理委员会授予。试验方案详情已发表¹⁸，详见附录（第54–83页）。该试验已在ClinicalTrials.gov（NCT05836740）注册，现已完成。本文撰写于

结果

2023年5月19日至2024年5月20日期间，共有4793名患者接受了资格筛查。最终有1724名患者被随机分配到米诺环素组（n=862）或安慰剂组（n=862）；所有患者都接受了至少一剂研究药物，并被纳入修改后的意向治疗组和安全性分析组，两组在这一点上是相同的。最后一名患者的随访时间为2024年8月15日，其中23名（1.3%）患者未能完成90天的随访。