神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体肿瘤，尤其在高危病例中，尽管采用强化多模式治疗，其长期生存率仍低于50%。该疾病具有显著的生物学异质性，从婴儿期的自发消退到年长儿童的侵袭性、治疗耐药性转移性疾病均可见。高危神经母细胞瘤常伴有MYCN扩增、11q缺失和二倍体等特征，均与不良预后相关。
肿瘤免疫学与神经母细胞瘤
神经母细胞瘤起源于神经嵴衍生的交感神经祖细胞，可通过肿瘤内在和微环境机制逃避免疫清除。其常见特征是主要组织相容性复合体I类（MHC-I）表达降低，这限制了细胞毒性CD8+T细胞的识别。尽管MHC-I的缺失可能增加对自然杀伤（NK）细胞介导的细胞毒性的易感性，但神经母细胞瘤常建立补偿机制来削弱肿瘤微环境（TME）内的NK细胞功能。TME由肿瘤细胞、基质成分（如成纤维细胞、间充质基质细胞、癌症相关成纤维细胞CAFs）和免疫群体（包括T细胞、NK细胞、肿瘤相关巨噬细胞TAMs、髓源性抑制细胞MDSCs、调节性T细胞Tregs和树突状细胞DCs）之间的双向相互作用塑造。MYC家族生物学，特别是MYCN扩增，在建立免疫学“冷”表型中起核心作用。MYCN扩增的肿瘤与免疫抑制和促血管生成介质（如IL-10、VEGF、CSF-1、TGF-β）表达增加、有效抗原呈递和淋巴群体募集减少以及Tregs、MDSCs和TAMs富集相关。
抗体免疫疗法及相关模式
抗GD2单克隆抗体
GD2因其在肿瘤细胞上的高表达和在正常组织中的有限分布，已成为神经母细胞瘤抗体免疫疗法的主要靶点。抗GD2单克隆抗体（mAbs）主要通过激活经典补体途径诱导肿瘤细胞死亡，并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）发挥抗神经母细胞瘤作用。Dinutuximab、Dinutuximab beta和Naxitamab是已获批准用于高危神经母细胞瘤治疗的抗GD2单抗。尽管有效，但抗GD2疗法受到短暂免疫激活、抗原逃逸变异和治疗相关神经性疼痛的限制。此外，获得性耐药（如GD2下调）也会限制GD2导向疗法的持久性。
细胞因子疗法
细胞因子如白细胞介素-2（IL-2）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）已被纳入神经母细胞瘤免疫治疗方案，主要用于增强效应器功能和ADCC。IL-2可扩增和激活NK细胞和T淋巴细胞，从而增强基于抗GD2方案的ADCC。GM-CSF促进髓系分化和激活，支持巨噬细胞和粒细胞介导的效应机制。IL-15作为IL-2的机制上有吸引力的替代品出现，因为它通过共享受体成分刺激NK细胞和CD8+T细胞，同时可能减少一些IL-2相关毒性。
免疫检查点抑制剂
免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4等免疫检查点来增强机体靶向和摧毁肿瘤细胞的能力。然而，神经母细胞瘤对ICI治疗存在独特挑战。高危神经母细胞瘤通常表现出低肿瘤突变负荷（TMB）、缺乏经典HLA I类表达，且肿瘤细胞上PD-L1表达极少或缺失，使其成为免疫学“冷”肿瘤。临床前模型研究了ICI耐药及克服策略，例如抗GD2抗体可诱导神经母细胞瘤细胞PD-L1表达增加，使其对PD-1阻断更敏感。
癌症疫苗
疫苗已成为神经母细胞瘤的一种有前景的免疫治疗策略，旨在通过递送肿瘤相关抗原（TAAs）或新抗原来刺激免疫系统识别和消除肿瘤细胞。树突状细胞（DC）疫苗已在神经母细胞瘤中进行了研究，早期研究证明了其可行性和免疫学活性。新抗原导向和mRNA疫苗，结合纳米技术以增强递送和免疫激活，是近年来的进展重点。
溶瘤病毒
溶瘤病毒（OVs）通过选择性复制和肿瘤细胞裂解、诱导免疫原性细胞死亡、破坏肿瘤血管系统以及转基因介导的治疗基因递送来发挥抗肿瘤作用。在神经母细胞瘤中，早期临床经验显示了令人鼓舞的安全性和可行性。例如，使用自体间充质干细胞（MSCs）作为载体递送ICOVIR-5腺病毒的Celyvir系统在难治性神经母细胞瘤患儿中耐受性良好。
过继性细胞治疗：CAR-T及超越
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是癌症免疫治疗的一项变革性策略。在神经母细胞瘤（NB）中，GD2是研究最广泛的靶点，因其在肿瘤细胞上高表达且正常组织中存在最少，提供了有利的治疗窗口。为了克服肿瘤异质性和抗原逃逸，替代的CAR靶点如B7-H3和L1CAM已被研究。尽管在血液癌症中取得成功，但CAR-T疗法在实体瘤中面临诸多挑战：由于物理屏障导致的肿瘤浸润差、免疫抑制性TME以及细胞因子释放综合征（CRS）等治疗相关毒性。下一代CAR，如分泌细胞因子的第四代CAR（TRUCKs）和“装甲”CAR（例如整合PD-1显性阴性受体或细胞因子陷阱），已被开发以克服这些障碍。
生物标志物、耐药通路与联合策略
神经母细胞瘤对免疫治疗的多方面耐药性 necessitates 多靶点联合方法。生物标志物如GD2表达状态、免疫细胞浸润密度和表型、细胞因子谱、ALK突变状态以及表观遗传修饰等，对于设计合理的联合方案以改善结局至关重要。
联合策略包括免疫疗法与化疗、放疗的整合，以及双靶点或多靶点免疫检查点阻断。靶向治疗和小分子抑制剂（如ALK抑制剂、EZH2抑制剂）也可通过不同机制调节神经母细胞瘤的免疫原性。代谢干预，如使用二氟甲基鸟氨酸（DFMO/eflornithine）抑制ODC1，代表了一种务实的联合策略，以对抗肿瘤驱动的免疫抑制。
临床试验格局
最近的临床试验集中在神经母细胞瘤中GD2靶向策略的免疫治疗潜力，特别是在高危和复发病例中。主要药物如naxitamab和dinutuximab常与免疫刺激分子（如GM-CSF和β-葡聚糖）联合使用，旨在增强ADCC、改善先天免疫激活并降低复发率。试验阶段从评估可行性、药代动力学和安全性的I期研究，转向疗效和剂量优化的II期研究，以及评估长期结局的后期试验。试验格局反映了从早期可行性研究向整合免疫激活、细胞毒性化疗和基于细胞的方法的多药方案的演变。
结论
免疫治疗已成为神经母细胞瘤治疗的一种变革性模式，从辅助选择转变为现代儿科肿瘤学的核心组成部分。抗GD2单克隆抗体的成功催化了一波创新浪潮，将治疗武器库扩展到包括CAR-T细胞、溶瘤病毒、NK细胞平台和免疫检查点抑制剂。未来的方向必须优先考虑三个支柱：克服耐药的合理联合策略、用于个性化治疗的生物标志物整合，以及通过设计更低毒性、更低成本和更可扩展的免疫治疗计划来明确减少全球访问差异。
