肿瘤免疫疗法通过调节宿主免疫系统来检测和消除恶性细胞，重点从直接的细胞毒性转向增强内源性抗肿瘤反应（Hsu等人，2025年）。然而，免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）通过多种途径显著阻碍了疗效。肿瘤细胞通过上调抑制性配体（例如CTLA-4、PD-L1）、招募免疫抑制细胞（MDSCs、Tregs、TAMs）和释放抑制性代谢物（乳酸、IDO介导的色氨酸耗竭）来逃避免疫检测（Hsu等人，2025年；C. Liu等人，2022年；L. Wang等人，2024年）。缺氧和酸中毒进一步加剧了功能障碍，限制了细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的浸润和功能，阻断了IFN-γ的产生，并通过HIF-1α上调PD-L1（L. Wang等人，2024年；Zhang等人，2019年）。代谢竞争，如Warburg效应，剥夺了效应T细胞的能量，而异常的血管和密集的细胞外基质阻碍了免疫细胞的物理运输（I. Desai等人，2024年；C. Liu等人，2022年；L. Wang等人，2024年）。
使用免疫检查点抑制剂（ICIs），如抗PD-1/PD-L1和CTLA-4抗体，通过阻断抑制性信号传导并恢复T细胞活性，是应对TME抑制的一种方法（Hsu等人，2025年；Littman，2015年；LV等人，2022年）。联合使用ICIs（例如durvalumab + tremelimumab）通过靶向非冗余途径提高了反应率（卵巢癌的ORR为86.7%）（C. Liu等人，2022年；LV等人，2022年）。细胞方法，包括TCR工程T细胞和CAR-T/NK细胞，旨在浸润肿瘤并抵抗耗竭。修改（例如PD-1敲低、IL-12分泌）可以对抗免疫抑制并重塑TME（I. Desai等人，2024年；LV等人，2022年；L. Wang等人，2024年）。代谢/基质靶向，通过抑制乳酸转运蛋白（MCT1/4）、HIF-1α或CAFs（通过FAP/TGF-β阻断）可以逆转酸中毒，使血管正常化并降解ECM（L. Wang等人，2024年；Zhang等人，2019年）。将ICIs与二甲双胍或VEGF抑制剂（例如贝伐单抗）结合使用可以协同增强疗效（Hsu等人，2025年；L. Wang等人，2024年；Zhang等人，2019年）。联合疗法，将ICIs与化疗、放疗或溶瘤病毒结合，可以释放肿瘤抗原，促进免疫原性细胞死亡，同时恢复T细胞的能量（Hsu等人，2025年；Littman，2015年；Zhang等人，2019年）。腺苷能通路阻断（A2AR拮抗剂）进一步增强了CTL的浸润（LV等人，2022年；Zhang等人，2019年）。
在某些癌症中，TIL密度（例如CD3⁺/CD8⁺细胞）与ICI反应性提高有关，包括结直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌，而MSI状态可以预测MSI-high/dMMR肿瘤（如结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌）对ICI的反应，PD-L1表达和高肿瘤突变负荷（TMB）可以在特定肿瘤背景下进一步预测益处，包括NSCLC、黑色素瘤和尿路上皮癌（Catalano等人，2023年；Liao等人，2024年；Tan等人，2020年）。
在结直肠癌中，具有高TIL密度的免疫“热”肿瘤患者的预后优于免疫贫乏的肿瘤（3年总生存率：72.73% vs. 0%）（Liao等人，2024年）。肠道微生物群的调节和粪便移植也可以通过调节全身免疫来增强免疫疗法的效果（LV等人，2022年；L. Wang等人，2024年）。
尽管取得了进展，但TME的异质性、抗原丢失和补偿性抵抗机制（例如上调的替代检查点）需要个性化的方法（I. Desai等人，2024年；C. Liu等人，2022年；Zhang等人，2019年）。未来的研究方向包括纳米技术、基因编辑和双靶向剂（例如ivonescimab：抗VEGF/PD-1），以优化TME的重塑（LV等人，2022年；L. Wang等人，2024年；Zhang等人，2019年）。
