基于氧化海藻酸盐和羧甲基壳聚糖的MXene水凝胶，用于糖尿病伤口的光热电协同治疗

糖尿病创面愈合中，MXene@TA修饰的氧化藻酸盐/脱乙酰壳聚糖双交联水凝胶通过动态Schiff碱和Fe³⁺配位键实现自愈与导电，并利用近红外光热效应（升温>50℃）协同抗菌（抑菌率>90%）和电刺激促进内皮细胞迁移，14天愈合率达98%。

Jian Mu|Tianlu Dong|Fanyan Zhou|Xiao-kun Ouyang|Nan Wang

浙江海洋大学食品与药学院，中国舟山，316022

摘要

慢性糖尿病伤口由于愈合能力受损、持续感染和生物电信号传导紊乱，成为临床上的一大挑战。在本研究中，通过将单宁酸改性的MXene（TA@MXene）引入由氧化海藻酸盐（OSA）和羧甲基壳聚糖（CMC）形成的多糖双交联网络中，开发出一种多功能水凝胶敷料。该水凝胶结合了动态Schiff碱键和Fe³⁺配位作用，从而具备自愈性能和类似组织的机械强度。引入的MXene不仅具有高电导率（0.55 S/m），适用于电刺激，还具有近红外光热抗菌活性，能够使局部温度升高至50 °C以上。体外实验表明其具有广谱抗菌效果（抑制率超过90%），并能促进内皮细胞迁移。在糖尿病小鼠模型中，该水凝胶通过控制感染、减轻氧化应激和电刺激，加速了伤口愈合，14天内实现了98%的愈合率。这项工作通过将MXene的多功能性与动态多糖网络相结合，为糖尿病伤口管理提供了一种有前景的策略。

引言

糖尿病患者的慢性伤口具有复杂的病理环境，这给临床治疗带来了重大挑战[1]、[2]。持续的高血糖会导致血管内皮功能障碍、神经营养支持受损以及免疫防御能力下降，使伤口长期处于炎症状态，阻碍其进入增殖修复阶段[3]、[4]。糖尿病伤口的常见并发症包括氧化应激、细菌感染和组织坏死[5]。传统的伤口敷料虽然能保持湿润环境，但无法同时解决感染控制、电信号传导不足和细胞活性调节问题，导致愈合率低，肢体截肢的风险增加[6]。根据国际糖尿病联合会的数据，约25%的糖尿病患者会出现慢性伤口，每年医疗费用超过1000亿美元，这凸显了先进伤口管理策略的迫切需求[7]。

最近的进展强调了生物电信号在组织再生中的关键作用[8]。在生理条件下，皮肤损伤会产生内源性电场（约40 mV/mm），该电场通过引导角质形成细胞迁移、成纤维细胞胶原蛋白沉积和内皮血管生成来协调有序的修复过程[9]、[10]、[11]。然而，糖尿病伤口的电场强度降低了60–70%，严重影响了上皮再生。电刺激可以调节皮肤细胞的钙信号传导和膜电位，激活VEGF/TGF-β通路，上调VEGF/TGF-β表达，促进真皮血管生成和成纤维细胞增殖及胶原蛋白沉积，从而加速皮肤伤口愈合和组织修复[12]、[13]、[14]。尽管如此，现有的导电生物材料（如聚苯胺、氧化石墨烯）仍存在生物相容性差、抗菌谱窄以及与软组织机械性能不匹配等局限性，限制了其临床应用。

MXene因其独特的层状结构和表面化学性质而成为一种备受关注的新材料[15]。例如，Ti₃C₂ MXene具有类似金属的电导率和超高的比表面积，其丰富的表面官能团（-OH）确保了优异的水分散性和生物相容性[16]、[17]。MXene还表现出强烈的近红外（NIR）光热转换效率，能够破坏细菌膜并对多重耐药菌株具有广谱抗菌作用[18]、[19]、[20]。MXene表面的官能团（如-OH）为单宁酸（TA）提供了大量结合位点。TA@MXene结构通过TA的保护作用减缓了MXene的氧化，提高了稳定性。此外，TA本身具有抗氧化和抗炎特性，两者结合时会产生协同效应[21]。这些特性使MXene能够同时建立用于电刺激的生物启发式导电网络，并提供按需的抗菌效果，而不会诱导抗生素耐药性。

为了便于临床应用，MXene需要一个与其功能互补的生物相容性载体系统。天然多糖因其可调的物理化学性质和组织亲和性，成为理想的候选材料[22]、[23]。海藻酸钠（SA）是一种阴离子线性多糖，由β-D-甘露糖醛酸（M）和α-L-古洛糖醛酸（G）单元通过1,4-糖苷键连接而成[24]、[25]。G-链段通过与二价/三价金属离子（如Ca²⁺、Fe³⁺）的“蛋盒”配位作用，能够快速形成凝胶[26]、[27]。然而，传统的SA水凝胶由于依赖离子交联，机械强度较低且不稳定。

为了实现自愈性能，水凝胶通常设计有动态化学键。在各种动态键中，Schiff碱键因其反应迅速、条件温和且适用于生物材料系统而得到广泛应用[28]。通过氧化海藻酸钠，在C2-C3位置引入了活性醛基，得到了氧化海藻酸盐（OSA）[29]、[30]。这种化学修饰通过形成pH响应性的动态Schiff碱键，赋予了材料自愈能力[31]。此外，保留的羧基有助于金属配位。形成的金属配位键作为牺牲键，可以分散机械能量，从而吸收冲击并促进应力重新分布[32]。这不仅赋予了材料优异的自愈性能，还提高了其机械强度，使其压缩模量与天然皮肤组织高度兼容[33]、[34]。壳聚糖（CS）作为唯一的阳离子天然多糖，通过其质子化氨基与细菌膜之间的静电相互作用具有天然的抗菌性能[35]。然而，其在碱性条件下的水解难度限制了其应用。羧甲基壳聚糖（CMC）这一亲水性衍生物有效解决了这一问题，既保持了CS的生物活性，又显著提高了其溶解度[36]。OSA/CMC复合材料形成了一个具有动态Schiff碱的双交联网络[37]，能够适应糖尿病伤口中常见的pH变化，而金属配位键增强了机械稳定性。水凝胶的多孔结构有效防止了MXene的聚集，确保了导电性的均匀性。

为了利用这种适应性水凝胶基质，我们将单宁酸改性的MXene（MXene@TA）作为功能性成分引入其中。TA的酚羟基与MXene层形成氢键，增强了纳米片的稳定性和分散性，并促进了后续的交联。加入Fe³⁺后，形成了双交联结构：金属离子与羧基和儿茶酚基团配位，建立了牢固的金属配位键，同时通过弱静电力与MXene@TA的表面基团相互作用[38]。这种分层整合有效防止了纳米片的聚集，确保了整个水凝胶系统的均匀导电性，为光热和电刺激在伤口愈合中的应用提供了理想平台。

已报道的导电水凝胶通常存在抗生素依赖性抗菌效果、电性能不稳定和适应性差等问题[39]、[40]。在本研究中，通过将MXene@TA引入OSA和CMC的双交联网络中，开发出了一种多功能敷料。该系统独特地结合了无抗生素的协同抗菌作用、可靠的导电性和动态适应性（图1）。这种材料设计概念为糖尿病伤口管理提供了有前景的治疗平台，并为开发先进的生物医学材料开辟了新的可能性。

材料

海藻酸钠（SA，粘度：200 ± 20 mPa·s，分子量140,000 g/mol）和FeCl₃·6H₂O（99%）购自Aladdin Biochemical Technology Co., Ltd.（中国上海）。羧甲基壳聚糖（CMC，分子量240 kDa，取代度≥80%）的粘度范围（1%水溶液，20 °C）为10–80 mPa·s，由Macklin Biochemical Co., Ltd.（中国山东）提供。Ti₃C₂（MXene，98%）由Xinxin Technology Co., Ltd.（中国佛山）提供。单宁酸（TA）和过硫酸钾

OC/Fe/M@T的表征

FT-IR和¹H NMR光谱证实了OSA的成功氧化。如图1a所示，OSA的FT-IR光谱在1736 cm⁻¹处显示出特征吸收峰，对应于醛基（–CHO）的C-O伸缩振动，证明了OSA的氧化[44]、[45]。此外，¹H NMR光谱（图1b）在5.2和5.4 ppm处显示两个新的质子峰，这些峰归因于醛基与相邻羟基之间形成的半缩醛结构

结论

在本研究中，我们开发了一种OC/Fe/M@T1%复合水凝胶，它将基于MXene的光热疗法与电刺激相结合，显著加速了糖尿病伤口的愈合。该水凝胶具有优异的光热转换效率（ΔT > 28 °C）和高电导率（0.55 S/m），这些特性共同增强了其抗菌效果和组织再生能力。

CRediT作者贡献声明

Jian Mu：撰写——初稿，实验研究。Tianlu Dong：软件开发，实验研究，数据整理。Fanyan Zhou：实验研究。Xiao-kun Ouyang：指导，方法设计，概念构思。Nan Wang：撰写——审稿与编辑，项目管理，资金筹集。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本工作得到了浙江省教育厅（编号：Y202457265）和国家本科生创新创业培训计划（编号：202410340028）的财政支持。