结直肠癌 (CRC) 是全球主要的健康负担之一，是全球第三大常见恶性肿瘤和第二大癌症相关死亡原因 [1]。仅 2020 年，CRC 占所有癌症诊断的 10% 和癌症死亡的 9.4%，凸显了其重要的流行病学影响 [1]。不同国家之间的 CRC 发病率存在显著差异：发达国家趋于稳定或下降，而发展中国家则快速增长——这一趋势归因于生活方式、筛查和医疗保健基础设施的差异 [2]。病理学上，CRC 通过多种致癌途径形成，包括锯齿状腺瘤、腺瘤-癌变序列和慢性炎症，其中黏液腺癌是最常见的组织亚型 [3]。尽管化疗和免疫疗法取得了进展，但临床效果仍不理想，近 50% 的患者会出现肿瘤复发 [4]、[5]。因此，阐明驱动 CRC 进展的分子机制对于开发新的治疗策略至关重要。
新兴证据表明，代谢紊乱（尤其是肥胖）是 CRC 病理发生的关键因素。流行病学研究表明，30–70% 的 CRC 病例与肥胖相关，早期肥胖与发病率的增加密切相关 [6]、[7]。值得注意的是，晚期肥胖（II–III 期）患者的总体生存率明显更低，且与正常体重个体相比，肥胖患者的治疗反应更差 [8]、[9]。这些观察结果表明代谢重编程可能对 CRC 进展有重要影响。
癌症的一个特征是细胞代谢的重新编程，以支持不受控制的增殖 [10]。在 CRC 中，异常的脂质代谢起着关键作用，促进能量储存、膜生物合成和致癌信号传导 [11]。从头脂肪生成 (de novo lipogenesis, DNL) 在肿瘤中常常被过度激活，生成必要的脂质中间体以维持快速生长 [12]、[13]。乙酰辅酶 A 羰基化酶 (ACC) 是脂肪酸合成的限速酶，存在两种异构体：细胞质中的 ACC1 产生用于脂肪生成的丙二酰辅酶 A，线粒体中的 ACC2 产生的丙二酰辅酶 A 则抑制肉碱棕榈酰转移酶 1 (CPT1) 从而阻断脂肪酸氧化 [14]、[15]。ACC 的活性受 AMP-激活的蛋白激酶 (AMPK) 的负调控，AMPK 会磷酸化 ACC1 (Ser79) 和 ACC2 (Ser212)，抑制丙二酰辅酶 A 的生成和脂质合成 [15]。有趣的是，ACC 在多种癌症中过度表达，其敲低可选择性诱导恶性（而非正常）前列腺癌和乳腺癌细胞的凋亡 [16]、[17]。最新研究还表明 circCAPRIN1-STAT2 信号通路可上调 ACC1，促进脂质合成和 CRC 进展 [18]。综上所述，ACC 介导的脂肪生成在 CRC 生物学中起着关键作用。
细胞内脂质运输依赖于 SNARE (可溶性 N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体) 蛋白控制的囊泡运输机制 [19]。Syntaxin 11 (STX11) 是一种富含免疫细胞的 SNARE 家族成员，主要因其在家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 4 型 (FHL-4) 中的作用而被研究，其缺失会破坏细胞毒性颗粒的外排 [20]、[21]。有趣的是，Stx11 缺陷小鼠体重减轻，提示其可能存在未被探索的代谢功能 [22]。然而，STX11 是否影响脂质代谢或通过这一途径促进癌症发展仍不清楚。
本研究发现 STX11 是 CRC 中脂质代谢的新调控因子。我们证明 STX11 在临床 CRC 样本中过度表达，并在功能上促进肿瘤发生。其机制是通过棕榈酰化依赖的方式抑制 AMPK 信号通路来增强 ACC 介导的脂肪生成。我们的研究结果揭示了 STX11 在 CRC 中作为代谢调节器的角色，为其提供了有前景的治疗靶点。
