引言
系统性炎症性疾病日益被认为存在于自身免疫和自身炎症之间的连续谱上，而非独立的分类实体。斯蒂尔病主要被归类于该谱系的自身炎症端，其特征包括系统性炎症、中性粒细胞活化以及先天免疫介质如IL-1β和IL-18的升高。然而，并发症中T细胞活化等适应性免疫特征的存在，提示其在该框架内的定位更为微妙。作为综合征诊断，斯蒂尔病可能是一个总称，涵盖了汇聚于相似临床表现的多种不同致病过程。
遗传学：连接先天与易感性
与单基因自身炎症性疾病不同，斯蒂尔病没有明确的致病性遗传缺陷，被认为是一种复杂的自身炎症性疾病，涉及遗传易感性和环境因素的相互作用。
- •
适应性免疫侧
研究发现与适应性免疫系统蛋白编码基因存在强关联，特别是MHC I类和II类分子。HLA II类区域在不同人群中均显示与斯蒂尔病最强的遗传关联，例如多族裔儿科队列中的DRB1 * 11，中国裔人群中的DRA-DRB5基因间区，以及日本裔人群中的DRB1 * 15:01。值得注意的是，HLA-DRB1 * 15已成为严重并发症的关键风险因素，与肺实质病变、对IL-1/IL-6抑制剂的药物超敏反应以及肺动脉高压密切相关。此外，LILRA3基因的功能多态性也与成人斯蒂尔病易感性相关，并将HLA相关遗传与中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成增强联系起来。
- •
先天免疫侧
少数研究发现部分斯蒂尔病患者存在单基因自身炎症性疾病基因（如MEFV、NLRP3或TNFRSF1A）的变异，但仅部分被归类为致病性或可能致病性，且大多显示不完全外显。巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）的功能多态性也与成人斯蒂尔病易感性和血浆MIF水平相关。最近一项研究发现在儿科斯蒂尔病患者中，即使未发生继发性HLH/MAS，也存在罕见HLH基因变异富集，但其功能意义尚待明确。在儿科斯蒂尔病中，IL10基因家族的多态性也与疾病易感性相关，提示抗炎反应受损。
- •
获得性因素
克隆性造血在自身炎症性疾病中的作用日益受到关注。在成人斯蒂尔病患者中，与克隆性造血不确定潜能（CHIP）相关基因的体细胞变异出现早于健康对照。这些获得性突变导致的先天免疫系统非特异性激活，可能是部分患者发病的因素之一。
缺乏统一的遗传缺陷，结合跨越HLA等位基因、炎症小体基因和获得性体细胞突变的多样化关联，强化了斯蒂尔病作为包含多种致病途径的综合征诊断的概念。
谱系上的发病机制
- •
疾病起始
一个常被讨论的假说是"二次打击"模型，即具有遗传易感背景的个体经历免疫稳态破坏，从而启动异常的炎症反应。潜在触发因素包括病毒或细菌感染，某些情况下恶性肿瘤也可驱动疾病过程。有研究者进一步提出，疾病过程最初由先天免疫系统激活驱动，随后被适应性机制放大——这一序列可能在所谓的"治疗时间窗"早期被中断。
- •
自身炎症核心：先天免疫激活
中性粒细胞和单核/巨噬细胞是斯蒂尔病中的关键先天免疫细胞。
- •
炎症小体激活：炎症小体激活在斯蒂尔病中扮演重要角色，证据包括儿科斯蒂尔病中IL-1产生失调，这为使用阿那白滞素（Anakinra）等IL-1抑制剂提供了理论基础。血清中Gasdermin D水平在斯蒂尔病患者中升高，其在动物模型中的缺失或抑制可改善TLR9诱导的巨噬细胞活化综合征（MAS）临床症状。研究显示斯蒂尔病患者血清IL-18水平显著升高。
- •
损伤相关分子模式（DAMP）与警报素释放：斯蒂尔病的特点是损伤相关分子模式（DAMP）的过度释放。S100蛋白家族作为内源性警报素，与疾病活动度、铁蛋白水平和促炎细胞因子密切相关，并通过TLR4介导的信号传导和MAPK通路激活主动延续炎症。自动化的S100A8/A9检测能高特异性区分斯蒂尔病与感染。
- •
I型干扰素与NET形成：最近研究显示斯蒂尔病患者I型干扰素通路激活。机制上，IFNα可诱导含有氧化线粒体DNA的中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成，后者又放大I型干扰素信号，形成自我延续的炎症循环。NETs也有助于NLRP3炎症小体激活。JAK抑制剂鲁索替尼（Ruxolitinib）在难治性MAS中显示疗效，可能通过抑制异常的NETosis和干扰素驱动的炎症。
- •
高铁蛋白血症：高铁蛋白血症是斯蒂尔病的特征，尤其在MAS中，其作用超越急性期反应物。铁蛋白通过结合中性粒细胞上的Msr1受体，触发MAPK依赖性信号和ROS/PAD4/NE依赖性NET形成，驱动细胞因子风暴和多器官炎症。
- •
mTORC信号——中央整合枢纽：近期证据表明mTORC1可能是斯蒂尔病中多种炎症通路的关键汇聚点。研究显示IL-1β、IL-6、IL-18和IFN-γ均可独立诱导髓系细胞中的mTORC1信号，提示mTORC1是整合多种促炎细胞因子信号的汇聚点。mTORC1基因特征与疾病活动度和卡那单抗（canakinumab）治疗反应相关。动物模型中，mTORC1的持续激活足以诱导斯蒂尔病样疾病，而雷帕霉素（rapamycin）抑制mTOR可预防MAS发展并减轻已建立的炎症。
- •
适应性免疫贡献
单细胞分析揭示了先天和适应性免疫区室的复杂改变。一项大规模质谱流式研究显示未经治疗的斯蒂尔病患者存在CD8+T细胞过度活化，伴随CD4+T细胞和B细胞减少。这些失调的免疫谱在IL-6受体阻断治疗后显著恢复。
- •
自身免疫现象：中和性抗IL1Ra自身抗体：在部分成人和儿科斯蒂尔病患者中发现针对IL-1天然拮抗剂IL1Ra的中和性自身抗体，这证明了部分患者中存在自身免疫事件，但血清阳性与疾病活动度或其他细胞因子无明确关联。
- •
T细胞可塑性与疾病慢性化：证据表明先天和适应性免疫系统在疾病从急性期向慢性期进展中存在有趣联系。该理论围绕T细胞的可塑性，特别是Tregs标志性转录因子FOXP3表达的不稳定性。在先天免疫系统细胞因子（特别是IL-6）的影响下，T细胞可从调节性表型（FOXP3+）转分化为效应性Th17细胞型（FOXP3-），这些Th17细胞可能在关节炎发展中起作用。
先天和适应性免疫的界限并非绝对。例如，CD4+T细胞可诱导单核吞噬细胞产生不依赖炎症小体的IL-1β，说明炎症介质可通过多个免疫区室产生。
临床异质性与近期认识的器官特异性表现
斯蒂尔病以四个主要特征为特点：1）至少7天的弛张高热（>39°C）；2）常与发热同时出现的一过性鲑鱼粉色皮疹；3）肌肉骨骼受累；4）显著的全身炎症。疾病过程高度可变。
现有分类标准允许临床和实验室特征的多样化组合，导致明显不同的临床表型被归类为同一疾病实体。最近的聚类分析表明，临床表型与不同的炎症通路、疾病过程和结局相关，越来越支持斯蒂尔病包含多个免疫内型而非单一疾病实体内表型变异的假说。临床分层方法已识别出四个不同的患者集群，它们在发病年龄、炎症标志物、器官受累和结局方面存在差异。这些表型差异可能反映了不同患者亚群中先天与适应性免疫机制贡献度的不同。器官特异性表现进一步说明了这种异质性。
- •
肺部疾病
虽然胸膜表现已被认识数十年，但肺实质病变在2013年才被确认为一个独立实体。其发病机制最初似乎与IL-1/IL-6抑制剂治疗相关，但后续证据反对简单的药物因果关系。替代的细胞因子可塑性模型表明，IL-1/IL-6阻断可能改变T细胞微环境，促进极化转变，从而驱动不依赖超敏反应的IFNγ驱动的炎症。机制研究支持IFNγ主导的炎症过程。BAL液显示IL-18和干扰素诱导的趋化因子升高，肺转录组学显示II型干扰素特征、HLA-D上调和T细胞活化。组织学显示淋巴细胞为主的浸润。总体而言，斯蒂尔病的肺部疾病似乎由适应性免疫机制驱动，与MAS有显著重叠。
- •
心脏疾病
AIDA网络的最新数据描述了斯蒂尔病的心脏受累情况。心包炎是最常见的心脏表现，而心肌炎发生于约四分之一有心脏受累的患者，并与死亡率增加、更高的全身评分以及严重全身性疾病特征相关。
- •
MAS/HLH——当自身炎症失控时
相当比例的斯蒂尔病患者会发展为巨噬细胞活化综合征（MAS），这是一种与高死亡率相关的继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。其病理生理可能是多方面的。通常认为MAS由免疫调节缺陷驱动，在病毒触发等因素作用下，CD8+T细胞和IFNγ驱动巨噬细胞过度活化。这些CD8+T细胞是多克隆而非克隆性扩增，提示抗原非依赖性激活机制。研究提示部分发生MAS的患者存在原发性HLH相关细胞毒性通路基因的潜在遗传缺陷，这支持了MAS发展的阈值模型。然而，与原发性HLH不同，继发性形式（如斯蒂尔病背景下的MAS）至少NK细胞中未显示细胞毒性缺陷。
炎症谱系的治疗意义
虽然糖皮质激素在急性发作期间仍是核心治疗，但节固醇策略已显著发展。现有试验和观察性队列证明，IL-1和IL-6受体阻断优于传统DMARDs和TNF抑制。观察性数据提示存在治疗响应的"时间窗"：早期生物制剂启动似乎比延迟治疗获得显著更高的缓解率。
除了IL-1和IL-6阻断，几种新兴治疗策略在难治性疾病中显示出前景。JAK抑制剂在中国队列的难治性斯蒂尔病-MAS中显示疗效。IL-18结合蛋白（tadekinig alfa）在2期试验中显示疗效。对于严重难治性MAS，IFNγ阻断剂emapalumab在开放标签研究中显示获益。mTORC1在斯蒂尔病发病机制中过度激活的机制证据为mTOR抑制提供了理论依据，尽管斯蒂尔病的临床数据仍然有限。
重新概念化斯蒂尔病：超越分类标准
本综述描述的异质性引发了一个根本性问题：斯蒂尔病是一个离散的实体，还是一个收纳无法归因于明确疾病的全身性自身炎症表现的临床储存库？
当前的分类标准似乎识别的是一个临床综合征——特征是无法用其他原因解释的全身性自身炎症——而非生物学上统一的疾病。满足分类标准的患者可能位于自身炎症-自身免疫谱系的不同位置，其表现反映了多样的遗传和机制基础。这种分类学的模糊性具有实际意义："斯蒂尔病"的诊断标签是一个实用构建，便于治疗获取和临床管理。未来的分类方法整合遗传、转录组或功能性生物标志物，可能实现基于机制的细分，将斯蒂尔病从排除性综合征转变为具有靶向治疗策略的分层疾病。
结论
斯蒂尔病主要反映了由先天免疫失调驱动的自身炎症病理，但适应性机制显著地导致了疾病的异质性和并发症。因为它仍然是一个排除性诊断，仔细区分单基因和其他系统性炎症性疾病至关重要。斯蒂尔病可能不代表单一的疾病实体，而是一个包含多种致病过程的临床综合征，这些过程具有先天免疫激活和适应性免疫的不同贡献，并通过共享的临床表现统一起来。将其视为具有可变先天-适应性免疫贡献的谱系障碍，支持了儿科和成人形式的统一，并强调需要基于生物标志物的患者分层，以实现针对机制的个性化治疗方法。
