引言
动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD）是全球发病和死亡的主要原因。载脂蛋白（Apolipoproteins）是脂蛋白的结构和功能核心，在脂质代谢和动脉粥样硬化进程中扮演着关键角色。与脂蛋白相比，载脂蛋白在体内的作用因其多功能性而显得更为深奥。本综述重点关注载脂蛋白(a) [Apo(a)]、载脂蛋白A-I (ApoA-I)、载脂蛋白B (ApoB)和载脂蛋白C-III (ApoC-III)这几种与动脉粥样硬化冠状动脉斑块尤为相关的血清载脂蛋白，并总结针对这些载脂蛋白的新型治疗药物以降低ASCVD风险的当前临床状况与未来潜力。
病理生理作用与遗传学见解
载脂蛋白是血浆脂蛋白的重要组成部分。其中，ApoB是不可交换的载脂蛋白，其β-片层二级结构能稳定地与脂蛋白颗粒结合；而其他载脂蛋白则是可交换的。载脂蛋白主要参与脂蛋白的组装与分泌、作为酶的辅因子或抑制剂、维持脂蛋白结构完整性以及与特定受体结合介导细胞摄取。
脂蛋白(a) [Lp(a)]
Lp(a)由一分子ApoB-100和一分子Apo(a)通过二硫键共价连接而成，其血浆水平主要由LPA基因位点决定，受饮食和环境因素影响很小。Apo(a)分子中含有多个Kringle结构域，其中Kringle IV-type 2 (KIV-2)区域的拷贝数高度可变，拷贝数越多，通常Lp(a)蛋白水平越低。Lp(a)具有致动脉粥样硬化、促炎和促血栓形成的作用。
载脂蛋白A-I (ApoA-I)
ApoA-I是高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein, HDL）的主要结构和功能蛋白，约占其组成的70%。它由肝脏和小肠合成，在胆固醇逆转运（Reverse Cholesterol Transport, RCT）中起核心作用。ApoA-I激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶（Lecithin: Cholesterol Acyltransferase, LCAT），将游离胆固醇酯化为胆固醇酯，促进新生HDL向成熟球形HDL的转化。成熟HDL通过清道夫受体B1 (Scavenger Receptor B1, SR-B1)等途径将胆固醇输送至肝脏。ApoA-I还具有抗炎、抗氧化等抗动脉粥样硬化特性。然而，在动脉粥样硬化病灶中获取的HDL和ApoA-I可能是功能失调的，例如被髓过氧化物酶（Myeloperoxidase, MPO）氧化，从而削弱其心脏保护作用。
载脂蛋白B (ApoB)
ApoB是致动脉粥样硬化脂蛋白的结构骨架。ApoB-100由肝脏合成，是极低密度脂蛋白（Very Low-Density Lipoprotein, VLDL）、中间密度脂蛋白（Intermediate-Density Lipoprotein, IDL）和低密度脂蛋白（Low-Density Lipoprotein, LDL）的组成部分。ApoB-48由小肠合成，存在于乳糜微粒（Chylomicron）及其残粒中。每个VLDL、IDL、LDL和Lp(a)颗粒只含有一分子ApoB-100，因此ApoB水平可反映致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒的总数。LDL颗粒携带大部分循环胆固醇，可被氧化修饰并被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞，这是早期动脉粥样硬化病变的主要组成部分。
载脂蛋白C-III (ApoC-III)
ApoC-III主要由肝脏合成，是富含甘油三酯脂蛋白（Triglyceride-Rich Lipoproteins, TRL）如VLDL和乳糜微粒的组成部分。它在调节脂蛋白脂肪酶（Lipoprotein Lipase, LPL）活性中起关键作用：ApoC-II是LPL的必需辅因子，而ApoC-III则抑制LPL活性。此外，ApoC-III还能抑制肝脏对TRL残粒的摄取，可能通过取代脂蛋白表面的ApoE，阻止其与肝脏上的LDL受体（LDL Receptor, LDLR）和LDL受体相关蛋白1（LDL Receptor-Related Protein 1, LRP1）相互作用。ApoC-III水平与炎症细胞因子（如肿瘤坏死因子-α [Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α]和白介素-1β [Interleukin-1β, IL-1β]）呈正相关，这些因子诱导血管细胞粘附分子-1（Vascular Cell Adhesion Molecule-1, VCAM-1）等的表达，促进动脉粥样硬化和钙化进展。
影像学关联
多项利用血管内超声（Intravascular Ultrasound, IVUS）、光学相干断层扫描（Optical Coherence Tomography, OCT）和冠状动脉CT血管成像（Coronary Computed Tomography Angiography, CCTA）等影像学技术的研究，探讨了载脂蛋白水平与冠状动脉斑块特征之间的关系。
研究表明，升高的Lp(a)水平与IVUS测得的百分比斑块体积（Percent Atheroma Volume, PAV）较大相关，并且与CCTA检测到的斑块进展加速、OCT检测到的高危斑块特征（如薄纤维帽纤维粥样硬化斑块）以及IVUS检测到的斑块负荷和坏死核心进展相关。例如，一项对6项随机对照试验的事后分析显示，Lp(a) ≥ 60 mg/dL的患者其PAV显著高于Lp(a) < 60 mg/dL的患者。PROSPECT II子研究近期揭示，LDL-C与全冠状动脉斑块体积和脂质核心相关，而Lp(a)则与局灶性大斑块负荷和易损斑块的存在相关。
关于ApoB，研究发现在LDL-C ≤ 70 mg/dL的患者中，ApoB水平降低幅度较小是斑块进展的独立危险因素。此外，高ApoB水平与虚拟组织学IVUS（Virtual Histology-IVUS）测得的罪犯病变长度更长、斑块体积更大、坏死核心比例更高以及钙化斑块比例更低相关。
对于ApoC-III，研究发现，在2型糖尿病患者中，ApoC-III水平任何程度的升高与近红外光谱-IVUS（Near-Infrared Spectroscopy-IVUS, NIRS-IVUS）测得的maxLCBI4mm （4mm内最大脂质核心负荷指数）的更大进展相关。此外，升高的ApoC-III水平与CCTA检测到的冠状动脉钙化（Coronary Artery Calcification, CAC）增加以及严重CAC和向钙化结节进展相关。
关于ApoA-I，有组织病理学研究表明，ApoA-I水平与稳定型心绞痛患者定向冠状动脉斑块旋切获取的斑块组织中的胶原含量呈正相关，与基质金属蛋白酶-9（Matrix Metalloproteinase-9, MMP-9）和巨噬细胞含量呈负相关。前瞻性研究显示，达到的HDL-C/ApoA-I比值升高与IVUS测得的PAV进展较少相关，但单独的HDL-C或ApoA-I水平则未显示此关联。
这些影像学研究结果表明，不同的载脂蛋白可能通过不同的机制影响斑块的定位、组成和稳定性，强调了 beyond LDL-C 的剩余风险。
治疗进展
当前指南推荐ASCVD患者的LDL-C目标值通常低于70 mg/dL或甚至低于55 mg/dL。他汀类、依折麦布和前蛋白转化酶枯草溶菌素9（Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9, PCSK9）抑制剂等LDL-C降低疗法已被证实有助于冠状动脉斑块消退。
针对脂蛋白(a) [Lp(a)]的治疗药物
虽然他汀类药物对Lp(a)水平的影响结果不一，但PCSK9抑制剂可显著降低Lp(a)水平（中位降低27%）。此外，多种以寡核苷酸为基础的新型疗法正在开发中，如pelacarsen、olpasiran、zerlaciran、lepodisiran和muvalaplin。II期试验表明，这些药物可降低血浆Lp(a)水平超过80-95%。它们有望通过靶向升高的Lp(a)水平来降低ASCVD风险并促进冠状动脉斑块消退。
针对载脂蛋白A-I (ApoA-I)的治疗药物
旨在提高HDL-C水平的药物（如烟酸、胆固醇酯转运蛋白[Cholesteryl Ester Transfer Protein, CETP]抑制剂）在大型随机临床试验中未能显示出心血管获益。研究重点已从HDL的数量转向质量，即HDL的功能。重组ApoA-I Milano（如ETC-216）在急性冠脉综合征患者中显示出促进冠状动脉粥样硬化斑块消退的作用，但后续的MDCO-216未显示出显著消退。CSL112是一种从人血浆中纯化的野生型ApoA-I制剂，可增强LCAT活性，提高血浆HDL-C水平，加速胆固醇酯化，并改善急性心肌梗死患者的胆固醇逆转运能力（Cholesterol Efflux Capacity, CEC）。然而，大型临床试验AEGIS-II表明，与安慰剂相比，CSL112并未降低心肌梗死、卒中或心血管原因死亡的风险。探索性分析提示，CSL112可能减少心血管死亡和心肌梗死，尤其是在高危亚组中。
针对载脂蛋白B (ApoB)的治疗药物
他汀治疗降低ApoB水平与NIRS检测的富脂斑块消退和IVUS检测的斑块负荷消退相关。Mipomersen是一种合成反义寡核苷酸，可与编码ApoB-100的mRNA结合，抑制其翻译，从而降低循环ApoB水平。尽管在纯合子家族性高胆固醇血症（Homozygous Familial Hypercholesterolemia, HoFH）等患者中显示出疗效，但由于其阻断VLDL脂化和分泌可能导致肝甘油三酯积聚，存在肝毒性黑框警告，已不再用于临床。
针对载脂蛋白C-III (ApoC-III)的治疗药物
贝特类、烟酸和ω-3羧酸等药物可通过不同机制使ApoC-III水平降低10%至40%。Volanesorsen是一种抑制ApoC-III mRNA翻译的反义寡核苷酸，可将ApoC-III水平降低高达70-80%。它获欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）批准用于家族性乳糜微粒血症综合征（Familial Chylomicronemia Syndrome）患者，但因血小板减少风险未获美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration, FDA）批准。Olezarsen是一种N-乙酰半乳糖胺共轭的反义寡核苷酸，靶向APOC3信使RNA，已被EMA和FDA批准。研究表明，对于中度高甘油三酯血症且ASCVD风险升高的患者，olezasen在6个月时降低甘油三酯（Triglyceride, TG）水平的效果显著优于安慰剂。近期还有研究报道，olezasen用于严重高甘油三酯血症患者，plozasiran用于持续性乳糜微粒血症患者，在降低TG水平和急性胰腺炎发生率方面均显著优于安慰剂。
此外，针对血管生成素样蛋白3（Angiopoietin-like protein 3, ANGPTL3）的治疗药物也在开发中。Evinacumab（抑制ANGPTL3的单克隆抗体）已于2021年获EMA和FDA批准用于HoFH的治疗。Zodasiran（一种抑制ANGPTL3 mRNA的小干扰RNA[small interfering RNA, siRNA]）尚未获批（III期随机对照试验进行中）。鉴于ApoC-III相关脂质代谢对CAC和富脂斑块的显著影响，针对ApoC-III的治疗干预对冠状动脉斑块消退和稳定的效果值得期待。
结论
本综述回顾了Apo(a)、ApoA-I、ApoB和ApoC-III的病理生理作用、遗传学见解、影像学关联及治疗进展。Lp(a)的致动脉粥样硬化能力显著强于LDL，升高Lp(a)是ASCVD的独立危险因素。多种靶向Lp(a)的新型疗法（如寡核苷酸药物）正在研发中。ApoA-I在胆固醇逆转运中起核心作用，但靶向ApoA-I的治疗药物尚未在临床成功应用。ApoB是致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒的更强指标，欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology, ESC）推荐对高危患者进行ApoB测量以评估风险。ApoC-III是血管内脂解和TRL清除的关键决定因素，影响冠状动脉钙化和脂质核心进展。针对特定载脂蛋白（如Lp(a)和ApoC-III）的深入研究和新型疗法，为更全面、精准地预防斑块进展和ASCVD发生提供了广阔前景。
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