糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病最常见的微血管并发症，严重损害患者的视功能和生活质量，是全球不可逆性视力损伤和失明的主要原因之一。尽管DR的预防和治疗策略不断修订，但最佳治疗方案尚未完全确立。揭示DR的病理变化和分子机制是探索新治疗策略的基石。铁死亡是近年来提出的一种新型程序性细胞死亡方式，其主要特征包括活性氧（ROS）和铁介导的脂质过氧化。随着研究的深入，越来越多的证据表明，铁死亡这种新发现的程序性细胞死亡途径参与了DR的发生发展和病理机制。
铁死亡的分子机制涉及多条核心调控通路。铁代谢失衡是其关键环节，细胞内铁稳态失调导致游离Fe²⁺过量，通过芬顿反应产生活性氧，引发脂质过氧化。铁摄取（如转铁蛋白/TFR1系统）和输出（如铁转运蛋白FPN）的精密调控系统维持着铁代谢平衡，其紊乱会促进铁死亡。脂质代谢异常，特别是多不饱和脂肪酸（PUFAs）的过氧化，是驱动铁死亡的核心。酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）、溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）等酶催化PUFAs酯化并整合入膜磷脂，随后在脂氧合酶（LOXs）等作用下发生氧化，最终导致细胞膜损伤。氨基酸代谢通路，尤其是Xc-系统（由SLC7A11和SLC3A2组成）/谷胱甘肽（GSH）/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）轴，构成了细胞内重要的抗氧化防御体系。该系统介导胱氨酸摄取，进而合成GSH，GPX4则利用GSH还原脂质过氧化物，清除ROS。该通路功能受损会诱发铁死亡。此外，铁死亡抑制蛋白1（FSP1）/辅酶Q10（CoQ10）/NADPH通路、线粒体二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）/CoQH2通路以及GCH1/BH4/CoQ10通路也被发现是独立于GPX4的铁死亡抑制系统。线粒体功能障碍在铁死亡中也扮演重要角色，电压依赖性阴离子通道（VDACs）介导的物质转运、ROS生成以及钙离子（Ca²⁺）稳态失衡均可影响铁死亡进程。关键的信号通路如核因子E2相关因子2（Nrf2）通路和p53通路也通过调控下游靶基因参与铁死亡的精细调控。
在DR中，铁死亡通过多种协同致病机制加剧疾病进展。氧化应激-BRB损伤-铁死亡之间形成恶性循环。高糖环境诱导的过度ROS产生不仅直接造成视网膜细胞氧化损伤，还破坏BRB的结构和功能完整性。BRB损伤进一步导致视网膜缺血缺氧，加剧氧化应激和铁代谢紊乱，促进铁死亡的发生，而铁死亡又反过来加重BRB损伤和氧化应激。炎症-新生血管-铁死亡之间也存在协同作用。铁过载可促进血管内皮生长因子（VEGF）分泌，诱发病理性新生血管；同时，铁过载相关的氧化应激和炎症反应破坏视网膜内皮细胞（RECs）与周细胞之间的信号交流，导致周细胞丢失和BRB崩溃。自噬与铁死亡之间存在双向调控关系。一方面，自噬（如铁蛋白自噬）可降解铁蛋白释放Fe²⁺，促进铁死亡；另一方面，自噬也能清除过氧化脂质和受损细胞器，抑制铁死亡。这种调控的方向取决于细胞类型、应激信号强度和微环境。
铁死亡在DR的各种视网膜细胞中均有发生，并发挥重要病理作用。视网膜色素上皮（RPE）细胞在高糖环境下，抗氧化系统（如Nrf2通路）活性受抑，GPX4表达下调，脂质过氧化产物积累，最终发生铁死亡，影响其吞噬、营养运输等功能。米勒细胞作为视网膜主要的胶质细胞，对高糖敏感，其铁死亡可导致神经炎症和神经变性，是DR神经血管病变的重要推动因素。视网膜微血管内皮细胞（RMECs）是血视网膜屏障的内层组成部分，其铁死亡直接导致内皮功能障碍、血管通透性增加和病理性血管重塑，是DR微血管病变的始动环节。
靶向铁死亡为DR治疗提供了新的策略。铁死亡抑制剂（如Ferrostatin-1, Fer-1）能够有效清除脂质过氧化物，在动物模型中显示出减轻视网膜炎症、保护BRB和减少视网膜神经节细胞（RGCs）丢失的作用。铁螯合剂（如去铁胺，DFO）通过螯合过量铁离子，减少铁催化的自由基反应，改善视网膜铁稳态和氧化应激。许多天然产物（如白藜芦醇、小檗碱、异槲皮素、黄芪甲苷等）也被发现可通过激活Nrf2通路、上调GPX4表达等机制抑制铁死亡，从而缓解DR病理变化。
尽管针对铁死亡在DR中的研究取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。例如，铁死亡在不同视网膜细胞亚型中的特异性调控机制、铁死亡与其他程序性细胞死亡方式的交互作用、以及靶向铁死亡治疗策略的临床转化可行性等，都需要更深入系统的研究。全面深入地解析铁死亡在DR中的调控网络和病理意义，不仅有助于深刻理解DR的复杂发病机制，也为开发新的诊断标志物和治疗靶点奠定了重要的理论基础。
