肾移植后免疫耐受研究趋势的文献计量学分析（1976-2024）：机制探索与人工智能驱动的新前沿

本综述系统回顾了1976–2024年间肾移植后免疫耐受领域的1033篇英文文章，揭示了该领域4.14%的年均增长率及2016年的研究高峰。美国在发文量（395篇）和总被引次数（15,526次）上领先，哈佛大学等机构贡献显著。关键词分析显示，研究热点从早期的“T细胞”、“诱导”等基础免疫机制，转向近年爆发的“机器学习”、“深度学习”和“影像组学”，标志着人工智能（AI）正重塑该领域。未来研究应聚焦于整合多组学数据与AI，以开发耐受生物标志物并实现个体化免疫抑制治疗。

摘要

目的：肾移植后免疫耐受研究领域在过去几十年间取得了显著进展。为系统评估该领域的趋势与热点，本研究对1976年至2024年间的相关文献进行了文献计量学分析。

方法：分析基于Web of Science核心合集数据库，使用VOSviewer、CiteSpace和R包“bibliometrix”进行数据可视化。

结果：研究共纳入1033篇英文文章，涉及来自53个国家/地区、3461个机构的6608位作者。出版物年均增长率为4.14%，在2016年达到峰值（49篇），近年略有下降。被引最高的文章是2005年发表于《Nature Medicine》（影响因子IF = 58.7）的“Marked prolongation of porcine renal xenograft survival in baboons through the use of alpha1,3-galactosyltransferase gene-knockout donors and the cotransplantation of vascularized thymic tissue”，被引488次。美国在发文量和总被引次数上均居首位，哈佛大学和马萨诸塞州总医院贡献突出。《Transplantation》是影响力最高的期刊。关键词中，“耐受”、“诱导”和“T细胞”共现频率最高。而“乳腺癌”、“磁共振成像”、“深度学习”、“机器学习”、“新辅助化疗”和“影像组学”则是近期引用爆发最强的关键词。

结论：本文献计量学分析揭示了肾移植后免疫耐受研究的演变趋势和热点。未来研究应继续探索机器学习在理解和预测免疫耐受中的应用。

引言

肾移植是终末期肾病（ESRD）的根治性治疗手段，相较于透析，能显著提高患者生存率和生活质量。尽管现代免疫抑制方案显著降低了急性排斥反应率，但对慢性排斥反应——晚期移植物丢失的主要原因——仍然效果有限，同时增加了感染、肾毒性和恶性肿瘤的长期风险。因此，实现操作耐受（Operational Tolerance），即在不持续使用免疫抑制剂的情况下维持移植物功能稳定，成为移植领域的终极目标。在一些患者中成功完全停用免疫抑制剂的罕见案例证实了临床耐受是可以实现的。因此，分析免疫耐受的研究趋势对于指导未来治疗创新至关重要。

移植免疫耐受涉及复杂的机制，如混合嵌合体诱导、T细胞耗竭和共刺激阻断。有前景的临床策略正在涌现；例如，近期一项III期试验显示，供体来源的细胞疗法（MDR-101）能在肾移植受者中诱导持久的嵌合体和操作耐受。类似地，供体修饰的免疫细胞（MIC）输注在早期研究中显示出持续潜力。在临床环境中，移植耐受被认为是“操作性的”，其定义是无需免疫抑制的稳定移植物功能。然而，其研究因缺乏经过验证的生物标志物而严重受阻。目前，尚无可靠的检测方法可以确认供体特异性无反应性的存在、稳健性或持久性。这一关键空白阻碍了临床研究，使接受最小或无需免疫抑制的患者的治疗复杂化，并妨碍了免疫抑制剂的安全撤除。此外，开发标准化、可重复的方案至关重要。这些方案必须能在各移植中心广泛应用，以可靠地诱导耐受。因此，对研究趋势进行全面分析对于应对这些挑战并推动该领域发展至关重要。

文献计量分析是一种定量方法，用于检查科学学科内的出版物趋势、模式和研究影响力。通过评估出版物数量、引用频率和合作网络等指标，它可以提供对研究主题演变、突出有影响力的贡献者和机构以及帮助识别新兴前沿的宝贵见解。虽然之前的文献计量研究已经探讨了肾移植的更广泛方面，例如研究前景、移植微环境和移植物存活以及抗体介导的排斥反应，但尚未有研究专门针对免疫耐受领域。本研究通过绘制该领域的知识结构和时间发展来填补这一空白，为指导未来以耐受为重点的研究和资源分配提供系统基础。

材料与方法

检索策略与数据收集：在Web of Science核心合集（WoSCC）的社会科学引文索引（SSCI）和科学引文索引扩展版（SCIE）中进行了关于肾移植后免疫耐受（1976-2024年）的全面文献检索。检索公式为：(TS = (kidney transplantation OR renal transplantation OR kidney grafting)) AND TS = (immune tolerance)。本研究聚焦于英文文章，排除了综述、会议摘要、社论材料、会议论文、信件、早期访问出版物、笔记、书籍章节、更正、撤稿出版物、新闻项目和非英文研究。文献检索于2024年7月9日进行。所有收集的信息均为文本格式，用于后续文献计量分析。采用了多种数据清理技术。

统计分析：使用Microsoft Excel识别和计算文献计量指标。使用VOSviewer、CiteSpace和Bibliometrix进行可视化分析。VOSviewer用于绘制国家、机构、作者和关键词的共现网络图。CiteSpace用于分析研究趋势的时间演变。R-bibliometrix用于高级统计分析和文献计量指数（如H指数、G指数和M指数）的计算。关键词分析主要使用VOSviewer的“Keywords Plus”。使用《期刊引证报告》（JCR）的2023年影响因子（IF）和四分位数排名（Q1-Q4）评估期刊影响力。

结果

出版物概览：最终纳入1033篇英文文章进行分析。这些文章由来自53个国家/地区、3461个机构的6608位作者参与撰写，发表在273种期刊上，引用了27,797个来源。每篇出版物平均有8.23位合著者，国际合著率为17.91%。共包含1463个作者关键词，每篇文章平均被引30.57次。

从1976年到2024年，相关出版物的年增长率为4.14%。出版物数量在2016年达到峰值（49篇），近年来呈下降趋势。

被引次数最高的三篇文章分别是：2005年发表于《Nature Medicine》的关于α1,3-半乳糖基转移酶基因敲除猪肾在狒狒体内存活时间显著延长的研究（488次引用）；2001年发表于《Journal of Experimental Medicine》的关于CD4⁺CD25⁺免疫调节细胞通过共刺激阻断诱导对同种异体抗原耐受的研究（470次引用）；以及2008年发表于《New England Journal of Medicine》的关于肾和造血细胞联合移植后耐受和嵌合体的研究（392次引用）。

国家分布与合作网络：来自53个国家/地区的作者发表了文章。美国在文章数量（395篇，占38.24%）和总被引次数（15,526次）上遥遥领先。中国（101篇，9.78%）和法国（70篇，6.78%）分别位居第二和第三。这三个国家贡献了超过一半的出版物（54.80%）。

在国际合作方面，美国合作强度最高（总链接强度=179），与德国、中国、日本、法国和英国等国有密切合作。德国（总链接强度=87）和法国（总链接强度=80）的合作强度紧随其后，中国排名第六。

机构分布与合作网络：共有3461个机构参与发表。哈佛大学发文量最高（224篇），其次是马萨诸塞州总医院（141篇）和哈佛医学院（126篇），均位于美国。

在国际合作方面，有95个机构至少发表了5篇文章。法国南特大学的合作量最高（总链接强度=52），主要与法国国家健康与医学研究院（Inserm）合作（总链接强度=42）。美国马萨诸塞州总医院（总链接强度=42）在国际合作中排名第三。

作者与合著者：共有6608位作者参与。Sachs DH的H指数最高（19），总发文量也最高（28篇），其被引最高的文章是上述2005年发表于《Nature Medicine》的研究。Brouard Sophie和Yamada K的H指数并列第二（均为13）。

在国际合作方面，Brouard Sophie的合作强度最高（总链接强度=83），其次是Soulillou Jean-Paul（总链接强度=73）和Giral Magali（总链接强度=71）。

期刊贡献与合作网络：文章发表在273种期刊上。《Transplantation》（2023年IF=5.3，Q1）是影响力最高的期刊，H指数最高（43），总发文量（177篇）和总被引次数（5739次）也最多。《American Journal of Transplantation》（2023年IF=8.9，Q1）和《Journal of Immunology》（2023年IF=3.6，Q2）分别第二和第三，H指数分别为34和28。在前20种高影响力期刊中，《Kidney International》的2023年影响因子最高（14.8）。

在共现网络中，《Transplantation》的链接强度最高（总链接强度=422），表明它最常与其他期刊一起被引用。《American Journal of Transplantation》（总链接强度=361）和《Journal of Immunology》（总链接强度=143）分别第二和第三。

在耦合网络中，《Transplantation》的链接强度也最强（总链接强度=19,769），表明它与最多数量的其他期刊共享大量参考文献。《American Journal of Transplantation》（总链接强度=15,068）和《Transplant Immunology》（总链接强度=6914）分别第二和第三。

关键词共现网络与突现关键词：共识别出103个出现次数不少于16次的关键词。关键词“耐受”的总链接强度最高（1168），其次是“诱导”（808）和“T细胞”（629）。其他值得注意的关键词包括“排斥”（613）、“受者”（494）、“存活”（403）、“树突状细胞”（358）、“免疫抑制”（324）、“活化”（267）、“肾同种移植物”（253）和“嵌合体”（223）。

1994年至2024年间引用突现强度最高的前20个关键词显示了该领域的热点和趋势。1994年至2016年间，突现的关键词包括“T细胞”（强度43.69，1994–2014）、“诱导”（强度38.89，1994–2012）、“排斥”（强度31.04，1994–2013）、“单克隆抗体”（强度21.76，1994–2005）、“骨髓移植”（强度14.52，1996–2015）、“树突状细胞”（强度26.39，2000–2016）和“表达”（强度15.05，2000–2010）。这些关键词的突现时间跨度最长达到20年，自1994年以来主导研究热点超过二十年。

直到2019年，突现关键词才发生转变，“图像”（强度14.44，2019–2024）、“特征”（强度14.35，2019–2022）和“磁共振成像”（强度19.21，2020–2024）开始领先。

关键词“乳腺癌”（强度56.06，2021–2024）于2021年开始突现，强度最高。同年，“机器学习”（强度24.8，2021–2024）、“新辅助化疗”（强度16.66，2021–2024）和“影像组学”（强度15.16，2021–2024）也出现激增。“深度学习”（强度18.05，2022–2024）是最新出现显著突现的关键词。

讨论

本文献计量分析概述了1976年至2024年肾移植后免疫耐受的研究趋势。共识别并分析了1033篇英文文章。出版物年增长率为4.14%，于2016年达到峰值。被引最高的文章关注狒狒异种移植存活。美国在发文量和总被引次数上领先。哈佛大学、马萨诸塞州总医院和哈佛医学院是顶级机构。Sachs DH在作者H指数和总发文量上位居榜首。《Transplantation》期刊影响力最大。近期趋势凸显了与影像学和机器学习相关的关键词的出现。该分析强调了不断演变的研究格局，并指出了该领域的关键贡献、趋势和新兴热点。

被引最高的文章由最具影响力的作者Sachs DH报道，解决了异种移植中的一个关键挑战，证明了基因敲除技术在克服免疫排斥方面的潜力。另外两篇高被引文章涉及了相关但不同的主题：一篇关注CD4⁺CD25⁺免疫调节细胞及其在通过共刺激阻断诱导对同种异体抗原耐受中的作用，另一篇研究了肾和造血细胞联合移植后的耐受和嵌合体。这些文章为推进我们对免疫耐受机制及其临床应用的理解做出了贡献。

出版物数量在2016年达到顶峰，但近年来略有下降。这种下降可能表明该领域正在成熟，研究人员更侧重于完善现有知识而非探索新领域。美国在发文量和总被引次数上的领先地位反映了其在研究、药物开发和积极合作方面的巨大投入。像哈佛大学、马萨诸塞州总医院和哈佛医学院这样的机构贡献显著。相比之下，中国虽然发文量排名第二，但其影响力相对有限，表明需要加强合作和研究质量。此外，对《Transplantation》期刊的偏好可归因于其专注于移植研究，这与免疫耐受研究中探索的复杂主题非常契合。

热点与前沿：文献计量分析中识别的关键词为了解肾移植后免疫耐受研究的演变格局提供了宝贵见解。紧随“耐受”之后的关键词是“诱导”，突出了对诱导免疫耐受方法和策略的重要研究关注。“T细胞”的频繁提及强调了在肾移植背景下理解其行为和调控的重要性，因为它们通常是同种异体移植物排斥的主要效应器。

“排斥”的频繁出现表明了预防免疫介导的移植物损伤的持续挑战，而“受者”和“存活”则强调了移植的最终目标，即改善患者预后和移植物长期存活。“树突状细胞”和“活化”的纳入突出了参与耐受和排斥的复杂免疫机制。树突状细胞作为专业的抗原呈递细胞，在塑造免疫反应中起着关键作用，而免疫细胞的活化状态是决定移植物接受或排斥的关键因素。类似地，“免疫抑制”是当前移植治疗的基石，旨在抑制受者免疫系统以防止排斥。然而，对替代策略（如耐受诱导）的持续研究表明正向更具靶向性和更低毒性的疗法转变。

另一方面，1994年至2024年间引用突现强度最高的前20个关键词提供了该领域演变研究热点的纵向视角。

1994年至2016年间，突现分析揭示了对基础免疫机制的关注，反映在“T细胞”、“诱导”和“排斥”等高影响力关键词上。“T细胞”和“树突状细胞”的突出地位表明了免疫细胞调控在耐受诱导中的核心作用。与“诱导”策略相关的研究——旨在调节免疫通路以促进耐受——特别活跃，与其高突现强度一致。类似地，对“排斥”的持续关注反映了理解和减轻移植物损失的持续努力。在此阶段，基础和转化研究深入探讨了关键信号通路。例如，PD-1通路被确定为T细胞反应和外周耐受的关键调节因子，有证据表明其在抑制同种异体反应性T细胞和促进调节性T细胞发育中的作用。后续工作表明，在实验模型中，将程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）过表达与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）阻断相结合可以增强移植物存活。除了这些充分表征的检查点外，近期的研究开始探索新的靶点，如淋巴细胞活化基因3（LAG-3）、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3（TIM-3）以及T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT），通常采用联合疗法，以在限制全身免疫抑制的同时放大耐受诱导。

突现分析也捕捉到了研究重点的主题转变。“单克隆抗体”和“骨髓移植”的出现标志着向更具靶向性的治疗策略迈进。单克隆抗体能够实现精确的免疫调节，成为排斥预防和自身免疫管理中的重要工具，而骨髓移植代表了一种通过供体细胞嵌合体诱导耐受的策略。这些关键词在二十年间的持续突现强度凸显了它们在塑造移植免疫治疗格局中的基础性作用。

一个显著的转变发生在2019年左右，当时与影像学相关的术语如“图像”、“特征”和“磁共振成像”作为新的突现关键词出现。这表明非侵入性影像技术越来越多地被纳入移植研究，可能旨在改善移植物评估、排斥诊断和免疫监测。这些术语的兴起标志着一个明显的转变，从 predominantly immunology-driven agenda toward one increasingly engaged with translational imaging and quantitative phenotyping.

近期关键词如“乳腺癌”的激增最初似乎与肾移植无关。然而，这种突现可能反映了免疫耐受研究在更广泛器官移植环境中的应用，包括使用同种异体移植物进行乳房重建手术。此外，特别是三阴性乳腺癌（TNBC）可以培养免疫耐受微环境，促进疾病进展。因此，靶向特定分子，如CD84，可能代表了一种有前景的针对TNBC的治疗方法。这一趋势强调了免疫耐受研究的跨学科性质及其影响广泛医学专业的潜力。

更重要的是，近年来关键词的出现标志着研究重点的变革性转变，代表了塑造肾移植研究未来的尖端技术和治疗策略。“机器学习”和“深度学习”尤其值得注意，因为它们提供了分析复杂数据集和识别传统方法可能不明显的模式的强大工具。在肾移植后免疫耐受方面，人工智能（AI）的应用主要集中在预测移植排斥、优化个体化免疫抑制治疗以及提高长期移植物存活率。例如，Raynaud等人开发了一个动态AI模型来预测肾移植受者的移植物存活率。结果表明，受者的免疫学特征、移植物间质纤维化和肾小管萎缩、移植物炎症以及估算肾小球滤过率（eGFR）和蛋白尿的重复测量是移植物存活的独立风险因素。最终模型在开发队列中显示出准确的校准和高判别能力。Basuli和Roy指出，AI驱动的算法可以优化免疫抑制方案并改善患者护理。这些算法能够处理和分析复杂的临床数据，包括患者的基因组信息、药物代谢谱和免疫状态，从而为每个患者制定最佳的免疫抑制策略。此外，Thongprayoon等人提出，电子健康记录（EHRs）与AI的结合应用有望彻底改变肾移植领域的研究。通过分析大量的长期随访数据，AI算法可以识别影响移植物长期存活的关键因素，并为临床医生提供个性化的长期管理策略。这些技术有望彻底改变我们处理肾移植的方式，从预测移植结果到个性化治疗干预。

另一方面，“新辅助化疗”和“影像组学”分别代表了新的治疗和诊断策略。新辅助化疗通常用于癌症治疗，可能通过降低排斥风险或改善同种异体移植物存活而在肾移植中具有潜在应用。影像组学涉及从医学图像中提取定量特征，为无创评估移植物功能和预测结果提供了一种有前景的方法。

然而，这些突现也突出了关键的研究瓶颈。例如，虽然影像技术为评估同种异体移植物功能提供了有前景的工具，但将其整合到常规临床实践中仍然是一个挑战。类似地，机器学习和深度学习在肾移植中的应用仍处于起步阶段，关于其有效性、安全性和伦理影响仍有许多问题有待解答。随着研究的不断进展，解决这些瓶颈对于推动该领域发展和改善患者预后至关重要。

总而言之，过去几十年关键词的引用突现为了解肾移植后免疫耐受研究的演变趋势和热点提供了宝贵的见解。从传统的免疫机制和治疗策略转向创新技术和跨学科方法，反映了该领域的动态性质。当前对影像学、机器学习、影像组学和深度学习的关注表明了个性化和精准医学的发展方向。展望未来，AI有望通过几项关键进展彻底改变肾移植中的免疫耐受研究。生成式AI和联邦学习等新兴工具可以在保护隐私的同时解决数据稀缺问题。将多组学数据与AI平台整合可能揭示新的耐受生物标志物，从而实现早期干预。使用可穿戴设备的实时AI监控系统可以根据患者状态动态调整免疫抑制。