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双特异性抗体靶向BCMA和GPRC5D重定向T细胞，在 heavily pretreated多发性骨髓瘤患者中显示高效抗肿瘤活性。当前4款获批双抗（3靶向BCMA，1靶向GPRC5D）均基于第四线治疗单药研究数据，但MajesTEC-3期试验显示tec-dara组合在2线及之后治疗中PFS达83.4%，优于标准方案。研究提示双抗可一线使用并需预防CRS、感染等毒性，未来探索限时干预及与CAR-T协同治疗。
关键点：
在过去10年里，MM的治疗领域取得了显著进展，出现了更多具有更高疗效和更好耐受性的新型免疫疗法。1例如，抗CD38单克隆抗体现已成为一线治疗的常用药物。2,3虽然一线治疗方案显著提高了无进展生存期（PFS），但大多数患者最终仍会复发，因此需要能够克服对先前治疗产生耐药性的新疗法。包括双特异性抗体和CAR T细胞在内的T细胞重定向疗法在难治性MM中显示出疗效，这些疗法的应用范围已经提前至第五线甚至更早的阶段。4-7例如，CAR T细胞产品ciltacabtagene autoleucel和idecabtagene vicleucel已被批准用于二线治疗对来那度胺耐药的MM患者，因为它们的疗效优于标准治疗方案。6,7
目前有4种获批的双特异性抗体：3种针对BCMA（teclistamab、elranatamab和linvoseltamab），1种针对GPRC5D（talquetamab）。这些抗体均基于单药研究获得批准，用于已经接受过至少4种治疗的患者的二线治疗，结果显示其具有较高的总体响应率。4,5,8-13这些双特异性抗体有可能在疾病早期阶段发挥更强的抗骨髓瘤作用，通过防止T细胞耗竭和克隆耐药性的发生，从而提高对接受较少治疗患者的耐受性。因此，多项研究正在探索它们在一线治疗中的潜力，如表中所示。
Costa等人最近发表了首项关于双特异性抗体组合在二线及更早阶段应用的随机化研究数据。14在这项三期研究中，587名接受过1至3种治疗的MM患者被随机分配接受teclistamab与daratumumab联合治疗（tec-dara），或daratumumab与pomalidomide和dexamethasone联合治疗，或daratumumab与bortezomib和dexamethasone联合治疗。值得注意的是，tec-dara组合无需使用类固醇。主要终点为PFS。此外，两组患者中95%之前未接触过daratumumab，这使得研究结果更具可比性；然而，考虑到大多数一线治疗方案都包含抗CD38抗体（如daratumumab），这种情况较为罕见。
MajesTEC-3研究取得了令人印象深刻的结果：tec-dara组的PFS达到83.4%，而对照组为29.7%（风险比0.17），总生存率分别为83.3%和65%（P<0.0001），均显示出tec-dara组的优势。这一效果在高风险患者和髓外浆细胞瘤患者中同样显著。虽然60.1%的tec-dara组患者出现了细胞因子释放综合征（CRS），但无一例属于3级或更严重程度；同时，也没有发生3级或更严重的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。tec-dara组患者中感染发生率更高（40.6% vs 30.3%），因此需要采取预防措施，如静脉注射免疫球蛋白和针对肺孢子菌及带状疱疹的抗菌治疗。这些数据，加上RedirecTT-1研究的结果（该研究评估了teclistamab与talquetamab联合治疗至少接受过1种治疗的复发/难治性MM患者的疗效），为双特异性抗体组合的早期应用提供了有力证据。14,15
尽管双特异性抗体在MM早期治疗中的成功令人鼓舞，但这些研究也引发了一些重要问题：例如，是否应在teclistamab组合之前或之后使用抗BCMA CAR T细胞；如何提高这些抗体在临床中的可及性（大多数MM患者都在接受这类治疗）；以及对于之前接受过抗CD38或抗BCMA治疗的患者，tec-dara方案的效果如何。此外，预防性使用托珠单抗以减少CRS和ICANS的发生，以及使用适当的抗菌药物和静脉注射免疫球蛋白来降低感染风险和避免继发性低丙种球蛋白血症，对于双特异性抗体方案的成功至关重要。16最后，还有研究正在探索基于时间节点的双特异性抗体干预措施，这可能有助于避免长期毒性（如感染）并降低成本。17总之，MM的治疗范式正在迅速发展，双特异性抗体组合的应用有望成为疾病早期阶段的标准治疗手段。
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