目前的标准免疫抑制方法可以有效抑制移植后的移植物免疫反应，但同时也会产生脱靶毒性，这可能会限制患者的寿命和生活质量。阻断T细胞共刺激信号（这些受体的表达模式较为有限，主要存在于免疫系统细胞中）有可能在最小化脱靶效应的同时，限制T细胞的移植物反应性。此外，在某些情况下，阻断T细胞共刺激信号可以产生供体特异性的移植耐受性。贝拉塔普（Belatacept）是一种生物制剂，它可以阻断CD28共刺激信号，作为第一类共刺激阻断剂，与当前的标准免疫抑制方法相比，其脱靶毒性显著降低1, 2, 3, 4。临床前研究（包括小鼠和非人灵长类动物模型）表明，阻断CD154（CD40L）通路在抑制T细胞移植物反应性和促进长期移植物存活方面非常有效5, 6。此外，在小鼠模型中，使用抗CD154（MR-1）在某些条件下可以诱导移植耐受性7, 8, 9。非人灵长类动物模型的临床前研究显示，抗CD154单克隆抗体可以促进肾脏和胰岛移植的存活，并有助于建立基于混合嵌合体的移植耐受性[10]。此外，先驱性研究还表明，CTLA-4Ig（贝拉塔普的衍生物）与CD154阻断联合使用在促进移植耐受性方面具有显著的协同效应11, 12, 13。因此，CD154/CD40通路在移植领域仍然具有重要的转化应用价值，人们认为同时阻断CD28和CD154/CD40通路可以降低毒性并减少排斥反应的发生率。
然而，这种治疗策略对移植结果的潜在影响尚未得到充分实现。具体来说，21世纪初CD154特异性疗法的临床开发因临床前和临床研究中发现的血栓栓塞事件而受到阻碍[14]。后来发现，抗CD154单克隆抗体通过结合和交联血小板上的CD154可能导致血栓栓塞[14]，这促使人们思考是否可以通过靶向CD40来达到抑制该通路的同时不破坏止血机制的免疫抑制效果15, 16, 17, 18, 19, 20, 21。然而，我们之前的研究以及对多个中心进行的非人灵长类动物肾移植研究的荟萃分析显示，与CD154阻断剂相比，CD40阻断剂在疗效方面存在一致且显著的劣势22, 23。这些发现提示，阻断CD154与CD40（可能是同一受体-配体相互作用的两个方面）在机制上可能并不相同。我们最近发现，在移植物免疫过程中，CD11b是CD154的另一个替代受体，并且在驱动移植物局部炎症方面发挥独立于CD40的作用23, 24。此外，我们证明了一种特定的肽拮抗剂（序列EQLKKSKTL，称为M7）能够在固相结合试验和SPR分析中以剂量依赖的方式抑制CD154与CD11b的结合（但重要的是，它不影响CD154与CD40的结合）25, 26，并且与抗CD40联合使用可以减轻移植物排斥反应[27]。然而，这种新疗法的临床应用尚未优化。可溶性肽容易被血清内肽酶降解，并被非目标细胞内吞，导致其在体内的半衰期较短。例如，血清分析显示，注射后30分钟时循环形式的CD154:CD11b抑制肽（cM7）的浓度达到峰值，并在注射后30-240分钟内仍可检测到[28]。理想的治疗方案应能够在局部发挥作用，同时减少肽抑制剂的过早裂解并延长其受体结合时间。
纳米医学是一个临床研究领域，其临床应用不断扩展。首个获得FDA批准的纳米粒子Doxil（多柔比星）无需脂肪乳剂即可实现药物递送，并降低了全身毒性29, 30，目前还有多种纳米粒子疗法获得了FDA批准或正在进行临床试验。透明质酸（HA）是一种易于获取且生物相容性极高的多糖聚合物，因此HA纳米粒子（HANP）耐受性良好，毒性风险较低。HA本身可能具有抗炎特性：它可以清除自由基，从而减少氧化损伤31, 32；定位到组织炎症部位31, 32；并降低IL-1β等趋化因子的表达33。聚合物HA为将肽结合到纳米粒子表面提供了良好的基础31, 32。HANP的羧基侧链可以通过肽末端的半胱氨酸残基与短肽结合。有证据表明，HANP的结合可以延长纳米粒子在血清中的检测时间，并实现持续释放效果28, 34。因此，我们采用基于纳米粒子的方法来携带CD154:CD11b抑制肽M7，从而防止肽酶的降解，并在小鼠移植模型中提高这一临床相关通路的组织特异性靶向性。
