肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌组织学亚型，是全球诊断频率最高的五种癌症之一，也是癌症相关死亡的第二大原因，每年导致超过75万人死亡。预计未来几十年其发病率将会上升。1., 2> 高死亡率主要是由于该疾病的无症状特性，许多患者直到晚期才被诊断出来。因此，平均5年生存率仅为19.6%，主要是因为晚期治疗选择的效果有限。3>
在临床实践中，HCC的诊断通常依赖于血清生物标志物和放射成像。然而，这些方法无论是单独使用还是联合使用，都缺乏可靠检测早期HCC所需的特异性和敏感性（表1）。外科切除仍是治愈性治疗的基石，旨在在保留肝功能的同时根除肿瘤。不幸的是，由于新的癌变、肝内转移或手术中遗漏的残留病灶，复发很常见。4>
因此，迫切需要改进诊断和治疗策略，以实现更好的分期和治疗结果。早期发现后进行外科切除或肝移植对于提高患者生存率至关重要。5> 目前的全身性疗法效果有限，且耐药性常常迅速出现。因此，迫切需要新的治疗方法和联合策略（表2）。正在研究的例子包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和免疫检查点抑制剂（ICIs）的组合，
6、甘草酸修饰的透明质酸纳米载体，
7以及具有肝保护作用的GNMT蛋白，后者可能同时作为HCC的生物标志物和治疗剂。
8其中，针对肝脏的药物递送策略特别受到关注，因为它们可以提高靶向效率和抗肿瘤效果。带有特定配体的肝脏靶向系统已显示出通过表面受体结合直接将药物递送到肿瘤细胞中的有效性。9., 10., 11., 12> 鉴于HCC的不良预后，利用细胞膜配体实现高度特异性肿瘤靶向的药物递送系统代表了一种有前景的治疗途径。
先前的研究评估了嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法对HCC的治疗效果，对这些候选肿瘤相关抗原的表达强度和空间分布进行了多维度比较。这些分析一致表明，CD276和糖蛋白聚糖-3（GPC3）表现出最高的肿瘤特异性过表达率，将其确定为目前最具前景的治疗靶点之一。13
GPC3是一种大约70 kDa的膜结合肝素硫酸盐蛋白聚糖，通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）连接锚定在细胞表面。作为糖蛋白聚糖家族的一员，GPC3在人类胚胎干细胞表面表达14，并通过调节多种信号通路（包括Wnt、Hedgehog、骨形态发生蛋白（BMP）和成纤维细胞生长因子（FGF）信号通路）在细胞增殖、分化和迁移中发挥关键作用。15., 16> 在胚胎发育过程中，GPC3在胎盘和睾丸等组织中表达；然而，在大多数成人组织中其表达受到抑制，包括正常肝细胞，并且仅在某些病理条件下（如肝硬化或良性肝病变）才能检测到。17., 18>
重要的是，GPC3在大约70-80%的HCC病例中过度表达，包括小肿瘤和早期肿瘤，而在正常肝组织和良性肝细胞结节中则无法检测到。19., 20> GPC3的表达与甲胎蛋白（AFP）水平相关，并有助于区分恶性和良性肝病变。临床上，GPC3表达升高与不良预后、复发风险增加以及手术切除或肝移植后的总体生存率和无病生存率降低相关。21 免疫组化分析表明，GPC3对HCC的特异性约为72%，并且GPC3在检测小肿瘤方面优于AFP。21 由于其肿瘤限制性的表达特征，GPC3已成为HCC早期检测、诊断、患者分层和靶向治疗的有希望的生物标志物。22., 23., 24., 25., 26> 靶向GPC3的治疗策略包括单克隆抗体（如GC33（codrituzumab），通过抗体依赖的细胞毒性抑制肿瘤生长，以及同时靶向GPC3和CD3的双特异性抗体（如ERY974）。值得注意的是，一种缺乏膜锚定的可溶性GPC3突变体已被报道可以抑制Wnt信号传导并抑制HCC增殖。27., 28> 除了治疗应用外，使用酶联免疫吸附测定（ELISA）和免疫组化（IHC）检测GPC3还显示出诊断和预后价值，血清GPC3水平在慢性肝炎中较低，在肝硬化中升高，在HCC患者中最高。25., 26> 总体而言，GPC3的高肿瘤特异性、表面可及性和在肿瘤进展中的功能相关性使其成为分子成像、监测和治疗干预的理想靶点。
碘-131（131I）是一种发射伽马和贝塔射线的碘同位素。我们假设将GPC3与131I结合，可以增强临床前HCC动物模型中的分子成像和治疗效果。29> 在这项研究中，我们开发了一种新型的抗体导向放射性药物131I-GPC3，并在其原位小鼠模型中研究了其生物分布。因此，131I-GPC3代表了一种结合靶向抗体治疗和同位素标记的有前景的策略。
使用放射性标记抗体进行肿瘤靶向已经得到了广泛认可。放射性免疫结合物可以用作诊疗方法的成像剂，实现初始肿瘤识别、分期、随后的靶向放射免疫治疗和治疗反应评估。29> 放射性标记抗体也在模型驱动的药物开发（MIDD）中受到关注。30., 31> 放射性核素治疗依靠发射的粒子对目标组织产生治疗效果。临床上，放射性碘广泛用于甲状腺功能障碍和甲状腺癌的治疗。32> 几种单光子发射的放射性核素已被应用于放射性标记抗体，但这些同位素在免疫PET/CT成像方面存在局限性（表3）。
131I特别适用于分化型甲状腺癌（DTC）的诊断和治疗，但也可用于其他癌症。例如，靶向神经内分泌细胞的metaiodobenzylguanidine（MIBG）已被
123I或
131I标记用于成像，
131I-MIBG因其β射线细胞毒性而目前被广泛用于治疗。
33, 34> 另一个应用是131I-脂碘醇用于HCC治疗，其中脂碘醇选择性地积聚在肝癌细胞中。用131I标记后，这种化合物作为辅助治疗具有抗肿瘤效果，通常在手术后注入肝动脉以靶向残留的HCC病灶。副作用通常是可耐受的，接受131I-脂碘醇治疗的患者显示出无病生存率和总体生存率的改善。35放射免疫疗法（RIT）利用结合有放射性同位素的抗体靶向肿瘤抗原，增强了同位素的治疗效果，同时减少了正常细胞的毒性。RIT已经开发了几十年，包括更稳定的放射性标记螯合物和先进的预靶向技术。36> 在这项概念验证研究中，我们使用碘-131（131I-GPC3抗体）开发了GPC3靶向的放射免疫结合物，用于诊疗应用，包括初始肿瘤识别、靶向放射免疫治疗和治疗反应评估。
