引言：精神分裂症治疗的未满足需求与新模式的开辟
精神分裂症是一种慢性、致残性精神综合征，其三大核心症状域——阳性症状（如幻觉、妄想）、阴性症状（如情感淡漠、社交退缩）和认知症状（如注意、记忆障碍）——对患者社会功能造成严重损害。长期以来，抗精神病药物（APDs）主要依赖于多巴胺（DA）D2受体的拮抗作用，虽对阳性症状有一定疗效，但对阴性症状和认知症状改善有限，且常伴随体重增加、代谢异常、锥体外系症状（EPS）等显著副作用，约三分之一患者属于难治性病例。因此，开发作用机制新颖、能全面改善症状且副作用更小的新型药物迫在眉睫。近年来，靶向毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChRs）的策略应运而生，为精神分裂症治疗带来了突破性进展。
毒蕈碱受体（mAChR）生物学：结构、功能与亚型
mAChRs属于G蛋白偶联受体（GPCRs）超家族，包含M1到M5五种亚型。它们广泛表达于皮层、纹状体和中脑环路中。M1、M3、M5受体主要与Gq/11蛋白偶联，激活磷脂酶C，动员细胞内钙离子（Ca2+）；而M2和M4受体则主要与Gi/o蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶，降低环磷酸腺苷（cAMP）水平。mAChRs不仅存在正构结合位点（与乙酰胆碱ACh结合），还存在变构结合位点，变构调节剂可精细调控受体的活性。其中，M1和M4受体亚型在调节谷氨酸能和多巴胺能传输中扮演关键角色，成为治疗精神分裂症的重要靶点。配体偏向性信号（即功能性选择性）的概念也日益重要，它指配体偏好性激活同一受体的某条信号通路而非其他通路，这为优化疗效和减少副作用提供了新思路。
Xanomeline与Xanomeline-Trospium（COBENFY™）的发现与开发
Xanomeline的研发始于20世纪90年代，最初旨在治疗阿尔茨海默病（AD）的认知障碍。它是从槟榔碱（arecoline，槟榔中的天然生物碱）结构改造而来的正构mAChR激动剂，对M1和M4受体具有功能偏好性，且具有高脑血浆比，利于中枢神经系统（CNS）作用。在AD患者的临床试验中，xanomeline意外展现出对精神病性症状（痴呆相关精神病）的显著改善作用。这一发现促使了后续在精神分裂症患者中的小型概念验证研究，结果证实xanomeline能有效改善阳性、阴性症状及认知功能，但因其激活外周mAChR引起的胃肠道（GI）不良反应（如恶心、呕吐）而限制了其应用。
为了克服xanomeline的耐受性问题，Karuna Therapeutics公司创新性地将其与一种外周限制性mAChR拮抗剂trospium（常用于治疗膀胱过度活动症）制成复方制剂（KarXT，后获批上市名为COBENFY™）。Trospium因其极性结构难以透过血脑屏障，从而可在外周阻断xanomeline引起的不良反应，而不影响其中枢疗效。关键的EMERGENT系列（1-3期）随机对照试验（RCTs）结果显示，xanomeline-trospium在治疗急性期精神分裂症患者中，能显著降低阳性和阴性症状量表（PANSS）总分，效应值（Cohen's d）在0.61-0.71之间，且显示出对阴性症状的改善趋势。安全性方面，主要不良反应为胆碱能相关的GI症状（恶心、便秘等），多为轻中度、一过性，未观察到传统APDs常见的体重增加、代谢异常、EPS等副作用。
M1和M4受体调控精神分裂症症状的神经机制
- •
阳性症状机制：阳性症状与纹状体多巴胺能传输过度以及皮层-纹状体回路谷氨酸能状态异常有关。M4受体在纹状体直接通路的中等棘神经元（MSNs）上与DA D1受体共定位，其激活通过Gi/o信号抑制腺苷酸环化酶，拮抗D1受体介导的兴奋性，从而起到“胆碱能刹车”作用，抑制多巴胺释放。M4受体还在脑桥背外侧被盖核（LDT）的胆碱能神经元上作为自身受体，抑制其投射到腹侧被盖区（VTA）的多巴胺神经元的兴奋性驱动。M1受体则主要在额叶皮层表达，尤其存在于抑制性中间神经元上，其激活通过Gq/11信号增强GABA能抑制，从而减少皮层锥体神经元的谷氨酸释放，间接调节下游多巴胺能活动。临床前模型（如苯丙胺或NMDA受体拮抗剂诱导的过度活动）中，xanomeline及M4受体变构调节剂（PAMs）均能有效抑制这些行为，验证了其抗精神病样效应。
- •
认知症状机制：认知障碍与前额叶皮层（PFC）和海马体功能紊乱密切相关。M1受体在这两个脑区通过调节神经元兴奋性、突触可塑性和信息过滤来增强信号噪声比。在PFC，M1受体激活能优化工作记忆和注意力相关的皮层计算。在海马，M1受体有助于长时程增强（LTP），支持学习记忆。M4受体则通过抑制皮层-纹状体等通路的过度谷氨酸能传输，促进长时程抑制（LTD），稳定网络活动，协调环路同步性，有助于认知灵活性。临床前研究表明，M1/M4受体激动剂能改善NMDA受体拮抗剂处理动物模型的认知任务表现。
- •
阴性症状机制：阴性症状（如动机缺乏、情感平淡）与纹状体、杏仁核等皮层下脑区功能失调相关。在纹状体，M1受体调节MSNs的兴奋性和可塑性，影响动机和目标导向行为。M4受体通过抑制皮层-纹状体谷氨酸能突触的过度兴奋，帮助过滤皮层输入，稳定奖赏和动机网络。在杏仁核，M1和M4受体参与调节情绪反应性和社会行为。M4受体基因敲除小鼠表现出社会互动和奖赏处理缺陷，而M1受体激动剂能改善动物模型中的动机缺乏和社会识别能力。
其他mAChR靶向药物的临床开发进展
除了xanomeline-trospium，多个针对M1和/或M4受体的正构/变构激动剂正在研发中，旨在提高选择性、改善耐受性。
- •
Emraclidine：一种高选择性M4受体PAM，初期临床试验显示良好耐受性，但后期II期研究未达到主要终点，可能与剂量选择有关，后续正在探索更高剂量。
- •
Direclidine (NBI-1117568)：一种选择性M4受体正构激动剂，II期研究中20 mg QD剂量显示出显著抗精神病疗效，且耐受性良好，已进入III期临床。
- •
ANAVEX3-71：一种同时具有sigma-1受体激动和M1受体变构激动作用的新型化合物，初步研究显示能调节与精神分裂症相关的神经生理生物标志物，II期临床试验进行中。
- •
ML-007：一种M1/M4受体双激动剂，采用与xanomeline-trospium类似的策略，与外周拮抗剂制成复方（ML-007C-MA），已进入II期临床。
- •
其他：如Syremis Therapeutics的ST-905（M1/M4双激动剂）、NeuShen Therapeutics的NS-136（M4PAM）、Terran Biosciences的TerXT（改良制剂）等也处于不同研发阶段。
未来方向与展望
未来mAChR药物研发将更注重药理学的精准性，包括受体亚型选择性、部分激动与完全激动、信号偏向性以及正构与变构调节策略的优化。关键科学问题有待解答，例如：单一M4受体激活是否足以治疗阳性症状？M1受体激活在改善阴性/认知症状中的作用多大？变构调节剂（依赖内源性ACh）是否与正构激动剂等效？如何优化药物剂型（如每日一次口服、长效注射剂）以提高依从性？生物标志物（如失匹配负波MMN）可能有助于识别对mAChR调节剂更敏感的“低毒蕈碱能”患者亚群，实现精准医疗。
结论
靶向毒蕈碱受体，特别是M1和M4亚型，为精神分裂症治疗开辟了超越多巴胺D2受体拮抗作用的新途径。Xanomeline-trospium（COBENFY™）的成功临床开发验证了这一机制的可行性和疗效。通过调节皮层-纹状体-中脑环路中的谷氨酸能和多巴胺能平衡，mAChR激动剂有潜力全面改善精神分裂症的阳性、阴性和认知症状，且副作用谱与传统APDs不同。随着更多选择性更高的药物进入临床以及精准医疗策略的应用，mAChR药理学年有望为精神分裂症患者带来更有效、更耐受的治疗选择，改善其功能结局和生活质量。
