综述：靶向SARM1-NAD+轴：逆转代谢疾病中能量与线粒体稳态失衡的新策略综述

本综述系统阐述了SARM1（Sterile Alpha and TIR Motif Containing 1）从轴突变性执行者到代谢疾病核心调控节点的角色转变。文章聚焦SARM1通过消耗NAD+、破坏线粒体稳态及调控神经免疫信号，在肥胖、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、糖尿病并发症等疾病中的促损伤作用，并探讨了其细胞类型特异性双重功能。同时，综述总结了靶向SARM1的小分子抑制剂、天然产物调节剂等新兴药理干预策略，为代谢疾病的精准治疗提供了新视角。

SARM1的结构特征与分子功能

SARM1是一种结构和功能独特的TLR接头蛋白超家族成员，在神经变性和细胞代谢调控中起关键作用。人SARM1编码基因位于17号染色体17q11.2位点，其编码的蛋白包含724个氨基酸。SARM1是一个典型的多结构域蛋白，依次包含N端的Armadillo（ARM）重复结构域、中部的 sterile alpha motif（SAM）结构域和C端的Toll/Interleukin-1 receptor（TIR）结构域。这种模块化组织为其分子调控提供了精确的空间框架。

在静息状态下，SARM1通常以自抑制的环状八聚体形式存在。在这种构象中，ARM结构域与TIR结构域结合，抑制其催化活性，使蛋白保持在非活性状态。ARM结构域（约第60-404位氨基酸）是SARM1的核心调控单元，能够感知细胞内NAD⁺和NMN（烟酰胺单核苷酸）的水平并调节蛋白活性。其变构口袋通过W103、R110、R157、Q150和R322等残基识别NAD⁺和NMN的关键部分，从而区分抑制剂NAD⁺和激活剂NMN。在NAD⁺水平高时，NAD⁺与ARM结构域直接结合，促进ARM-TIR相互作用，抑制TIR的NADase（NAD⁺水解酶）活性；而在轴突损伤或能量耗竭期间NMN水平升高，会触发ARM结构域的构象变化，释放这种抑制并启动酶活化。

SAM结构域（包含SAM1，约第404-481位氨基酸和SAM2，约第481-543位氨基酸）对于维持八聚体整体结构至关重要。SAM环的稳定性依赖于关键界面残基，包括SAM结构域内的H94和T127，以及有助于结构域间耦合的I461。外围的ARM结构域作为一个分子锁，其内部的疏水楔（特别是包含W253和F255等残基的M5片段）插入TIR的疏水沟中，从而阻止TIR-TIR相互作用，维持蛋白处于休眠状态。

TIR结构域（约第543-724位氨基酸）是SARM1的执行模块，其催化活性依赖于寡聚化。核心残基E642将NAD⁺水解生成ADPR（ADP-核糖）和烟酰胺，而包含D594和G601的BB环以及包含H633和D634的SS环则维持活性位点的构象并促进TIR-TIR相互作用。除了核心的NADase活性外，TIR结构域还能产生第二信使cADPR（环ADP-核糖），并介导碱基交换反应。此外，它还能通过赖氨酸残基K602、K628和K636以序列非依赖性方式结合dsDNA（双链DNA），这一新近提出的机制扩展了SARM1的功能范围。

SARM1的完全激活最近被提出可能涉及液-固相变。最初生成的ADPR等产物与特定小分子加合物结合，促进TIR中超螺旋纤维的形成。高密度聚集将催化中心锁定在最佳构象，导致NAD⁺水解酶活性呈指数级增长，从而耗尽NAD⁺、抑制Sirtuin活性、损害线粒体功能和能量代谢，最终驱动不可逆的轴突变性。

SARM1的多层次作用机制

SARM1在细胞和系统生理学中的作用具有情境依赖性，既可表现为有害效应，也可引发适应性反应。其有害活性通常触发一系列事件，包括NAD⁺耗竭、代谢通路抑制、线粒体功能障碍和氧化应激增加，而轻度或受控的激活则可能支持适应性代谢和应激反应。

当NMN/NAD⁺比率升高、氧化应激或轴突损伤解除SARM1的自抑制后，SARM1会迅速水解NAD⁺，耗尽代谢底物并损害线粒体功能。NAD⁺耗竭并不直接抑制氧化磷酸化，而是通过限制三羧酸循环（TCA循环）中多个脱氢酶步骤来减少NADH的产生。NADH供应不足会减少复合体I的电子输入，进而削弱电子流经复合体III的能力，降低跨膜质子驱动力，最终导致氧化磷酸化通量和ATP合成显著减少。此外，NAD⁺缺乏会抑制SIRT1和SIRT3等NAD⁺依赖性去乙酰化酶的活性，导致PGC-1α等关键代谢酶和转录调节因子过度乙酰化，进一步损害线粒体生物合成、脂肪酸氧化和能量稳态。

SARM1不仅是氧化应激的被动接受者，更是其主动放大者。NAD⁺耗竭会削弱抗氧化系统，同时SARM1水解NAD⁺产生的ADPR、cADPR等代谢物可触发内质网和溶酶体中的Ca²⁺释放，以及细胞外Ca²⁺内流。随之而来的线粒体Ca²⁺超载诱导线粒体通透性转换孔开放，导致线粒体膜电位消散、电子泄漏增加和活性氧爆发，从而形成典型的Ca²⁺/ROS正反馈循环。更重要的是，氧化应激与SARM1激活之间存在代谢正反馈循环。过量的ROS促进NMNAT2的降解或失活，提高神经元中的NMN/NAD⁺比率，这进一步解除对SARM1的抑制并激活其NADase活性。这种ROS/JNK/NMNAT2/SARM1轴使得局部氧化扰动被放大为系统性NAD⁺耗竭、Ca²⁺失衡和线粒体功能障碍。

在免疫炎症调控方面，SARM1介导的NAD⁺耗竭和线粒体膜电位去极化常伴随线粒体内容物的释放，包括mtDNA片段。胞质中的mtDNA可被cGAS识别并生成cGAMP，进而激活STING，招募并磷酸化TBK1，诱导转录因子IRF3的磷酸化和活化，从而驱动I型干扰素和一系列促炎基因的转录上调。同时，线粒体损伤产生的ROS和氧化的mtDNA可作为激活信号触发NLRP3炎症小体的组装。NLRP3活化后，Caspase-1加工pro-IL-1β和pro-IL-18，产生成熟细胞因子，放大局部促炎反应。

SARM1对线粒体稳态的破坏体现在抑制线粒体生物合成和损害线粒体动力学两方面。SARM1激活导致NAD⁺快速消耗，进而可能抑制SIRT1依赖的去乙酰化通路，损害代谢和线粒体稳态。SIRT1通常通过去乙酰化激活转录共激活因子PGC-1α，从而增强NRF1/NRF2和TFAM的表达，这些共同构成线粒体生物合成的核心调控轴。当NAD⁺耗竭时，PGC-1α发生过度乙酰化且功能受损，导致调控mtDNA复制和呼吸链基因转录的下游程序全局性抑制，最终导致线粒体更新不足。其次，SARM1激活常与损伤相关的MAPK信号通路（如DLK–JNK级联）相互放大。DLK–JNK通路促进DRP1在Ser616位点的磷酸化，从而增强DRP1介导的线粒体分裂，导致网络破坏和局部去极化。线粒体碎片化和膜电位丢失会破坏Miro/Milton依赖的轴突线粒体运输，减少线粒体向高能量需求远端区域的输送，加剧局部能量不足。

SARM1与代谢疾病的关系

SARM1在代谢疾病中表现出情境依赖性和多功能作用。在肥胖和高脂饮食诱导的NAFLD中，SARM1激活越来越多地被视为疾病放大因子，加剧已有的代谢应激而非作为初始触发因素。SARM1缺失可显著减轻肝脏脂肪变性、炎症、氧化应激和肝功能异常，其机制包括通过NF-κB抑制TLR4/TLR7/TLR9介导的促炎信号，以及增强肝脏胰岛素信号通路活化。

在心脏疾病中，SARM1主要作为应激响应的放大器和适应不良效应器。在压力超负荷、肥厚或心力衰竭等情况下，SARM1介导的NAD⁺耗竭损害心肌能量产生，加剧氧化应激，并促进不良重塑。SARM1的激活还可促进胶原沉积和过度的细胞外基质重塑。

在糖尿病周围神经病变中，SARM1再次展现出其促神经变性的特性。与代谢器官中主要作为应激放大器不同，在外周神经中，一旦代谢损伤超过临界阈值，SARM1便成为直接驱动轴突变性的核心效应器。在糖尿病小鼠模型中，SARM1缺陷不仅能显著改善感觉异常和感觉减退，还能增加表皮内神经纤维密度，减轻坐骨神经轴突变性。

在阿尔茨海默病中，SARM1似乎主要通过促进神经元NAD⁺耗竭和参与促炎信号通路来加剧神经退行性损伤。现有证据表明，AD中的SARM1激活主要发生在淀粉样蛋白病理和神经炎症启动之后，而非起始分子事件。在APP/PS1双转基因小鼠中，条件性中枢神经系统SARM1缺失可延迟认知衰退，减少Aβ沉积和炎症浸润。

SARM1的药理学价值与治疗前景

靶向抑制SARM1被认为是阻断各种退行性病理的核心策略。SARM1抑制剂根据作用模式可分为正构抑制剂、变构共价抑制剂和新型筛选衍生的抑制剂。正构抑制剂主要靶向TIR结构域内的NAD⁺结合位点，例如喹啉衍生物DSRM-3716和吡啶类抑制剂TH-408，能在体外和体内模型中有效保护轴突。变构共价抑制剂，如氨基吲哚丙烯酰胺分子，可特异性共价修饰SARM1 ARM结构域的Cys311位点，显著抑制野生型SARM1的NADase活性。近年来还出现了结构导向的新型抑制剂，如钙调蛋白拮抗剂样分子TK106，可稳定SARM1的“双八聚体”抑制构象。

一些天然来源的小分子也被发现能调节SARM1活性，其中研究最广泛的是小檗碱。研究表明，小檗碱可通过抑制SARM1酶活性和下调其表达，在丙烯酰胺诱导的神经病变中发挥保护作用。最近，源自迷迭香的天然抗氧化剂鼠尾草酚也被鉴定为SARM1抑制剂，能抑制SARM1的NAD⁺切割活性，并抑制抗癌药长春新碱诱导的神经突变性和细胞死亡。

SARM1激动剂则主要通过结合调节结构域或改变细胞代谢物组成来增强其NADase活性并触发轴突变性。代表性化合物包括G10、VMN和3-APMN。这些激动剂作为启动SARM1信号传导的有效工具，不仅阐明了其激活机制，也为研究神经毒性和轴突变性提供了重要的实验手段。

结论与展望

SARM1作为一种具有强大NAD⁺水解酶活性的多结构域蛋白，已从经典的轴突变性执行者演变为连接神经、免疫和代谢稳态的关键调控节点。其在代谢应激下的催化活性可触发快速的细胞内NAD⁺耗竭，导致线粒体功能障碍、能量代谢失衡和氧化应激增加。这些效应在神经元和轴突变性模型中已得到充分证实，而在心肌细胞、肝细胞、脂肪细胞和免疫细胞中观察到的类似现象则是新兴的实验证据。

然而，SARM1的生物学效应高度依赖于情境：在大多数组织中，其激活倾向于加剧损伤；而在某些细胞类型或炎症背景下，SARM1可能通过与其他蛋白相互作用来抑制纤维化或调节免疫反应，从而发挥保护作用。这种细胞和组织特异性不仅提示了简单全身抑制策略的潜在风险，也为其临床转化带来了不确定性。

药理学发展已产生了靶向SARM1的正构、变构和共价小分子抑制剂，以及天然产物调节和蛋白质降解等策略。关于NMN/NAD⁺比率变化和两步激活模型的结构研究为组织或机制特异性干预奠定了基础。近期研究进一步提出SARM1的激活可能涉及高级结构组装，包括液-固相变和TIR结构域超螺旋纤维的形成。

总体而言，SARM1的研究正在推动代谢疾病领域从传统的中心代谢范式转向整合的神经-免疫-代谢模型。鉴于其在多系统调控交叉对话中的核心作用以及靶向技术的快速发展，SARM1有望成为未来多器官代谢疾病干预的关键突破点。解决如何选择性抑制病理性SARM1信号同时保留其情境依赖性调节或保护功能的挑战，对于成功的临床转化至关重要。